Mide Kanseri

MİDE KANSERİ

Midenin Malign Tümörleri

En yaygın 3 primer malign mide neoplazmı:

1. Adenokarsinom %95
2. Lenfoma %4
3. GİST %1 ‘dir.

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom 

• ABD’de mide kanser insidansı oldukç azaldı 
• Bu azalma intestinal formda daha çoktur
• Avrupa’da ise 2. en sık görülmeye devam ediyor.
• Genelde ileri yaş hastalığıdır
• E/K:2/1’dir 
• Genç erişkinde geliştiğinde kötü prognozla geniş ve agresif olmaya meyillidirler.
• Geniş diffüz infiltratif tümörler (linitis plastika) veya taşlı yüzük hücreli kanserler.
• Mide kanseri sosyoekonomik statüsü düşük olanlarda daha yüksek insidansa sahiptir.

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Etiyoloji

• Pernisiyöz anemilerde
• A kan grubunda
• Aile anamnezi olanlarda daha sıktır
• Göçle kanser insidansında azalma olması özellikle çevresel faktörlerin etkisini gösterir.Bu etki agresif diffüz formundan çok intestinal formuyla daha ilişkili görülmektedir.
• Diyet ve ilaçlar
• HP
• EBV
• Genetik
• Mide premalign durumlar
• Polipler
• Atrofik Gastrit
• İntestinal Metaplazi 
• Benign Mide ülseri
• Gastrik Remnantta Kanser
• Diğer Premalign Nedenler 

Diyet ve ilaçlar:

• Tuzlanmış ve tütsülenmiş gıdalarla beslenme
• Nitratlı gıdalar mide kanserine sebep olurlar
• Mide bakterileri nitriti nitrata dönüştürerek karsinom oluşumuna neden olur.
• Taze sebze ve meyveler, C ve E vitaminlerinden zengin gıdaların mide kanser riskini azalttığı gösterilmiştir.
• Nitrattan beslenmenin azaltıldığı bölgelerde mide kanser insidansı dramatik olarak azalır.
• Sigara büyük olasılıkla insidansı arttırır, alkolün etkisi gösterilememiştir.

HP:

• Kronik infeksiyon mide kanser riskini 3 kat arttırır.
• Antrum kökenli gastrik hastalık duodenal ülser için predispozan iken, mide kanserine karşı koruyucudur.
• Mide kanseri ve mide ülserine sebep olan hipoklorhidride ise korpus kökenli gastrik hastalık daha baskındır.
• Kr  HP infeksiyonu olan hastalarda coğrafi farklılık olmaksızın mide kanseri görülme riski artmaktadır.
• Kardia ve özofagus distal uçta görülen adenokanser riskinde HP (+) hastalarda azalma olmakta çünkü asit ortam azalmaktadır.

EBV: daha çok lenfoid stromaya sahip tümör gelişimine sebep olabilmektedir.

Genetik: En yaygın genetik anomali p53 ve COX-2 genlerini etkiler.

• Mide kanserlerinin 2/3’ ünden fazlasında önemli tümör süpresyonu gen p53’te delesyon veya süpresyonuna ilave olarak yaklaşık aynı oranda COX-2 fazla ekspresyonu vardır.
• COX-2 ekspresyonu olan mide tümörleri daha agresiftir.
• Kolonda bu genle upregüle olan tümörlerde apopitoz süpresyonu , daha fazla angiogenez veya yüksek metastatik potansiyel görülür.

Midenin Premalign Durumları:

Polipler: 

• 5 tip mide epitelial polipi mevcuttur.

1. İnflammatuar 
2. Hamartamatöz 
3. Heterotropik 
4. Hiperplastik 
5. Adenom

• Adenomlar kolonda olduğu gibi karsinomlara öncülük edebilir.
• Tanı konulduğu zaman çıkarılmaları gerekir.
• Bazen hipeplastik polipler karsinoma öncülük ederler (<%2)
• Familial adenomatöz polipte yüksek prevalansa sahiptirler (yaklaşık %50) ve genel popülasyondan 10 kat daha fazla  mide adenokarsinom gelişme riski taşırlar.

Atrofik Gastrit:

• Kr AG özellikle intestinal alt tipi, gastrik kanserin en yaygın öncüsüdür.
• Bir japon çalışmasında erken mide kanserinin %95’inde atrofik gastrit bulunmuş.
• Antrumda ciddi AG varlığında tm gelişme riski %20 iken korpusta bu oran %5’e düşer.
• HP’nin patogenezde rol aldığı düşünülmektedir.

Correa 3 tipini tanımlamıştır:

1. Otoimmün (proksimal midede asit sekresyonuna etkili olur)
2. Hipersekretuar (distal midede etkili)
3. Çevresel (oksintik ve antral mukozada birçok alana etki eder)

İntestinal Metaplazi: 

• Mide kanseri sıklıkla İM alanında meydana gelir.
• Kanser riski İM’nin gastrik mukozayı tuttuğu alanla doğru orantılıdır.
• Farklı sübtipleri vardır.
• Komplet tipinde glandlar tamamen goblet hücrelerden ve intestinal absorbtif hücrelerden oluşur.İnce barsaktan histolojik ve biyokimyasal olarak ayrılamaz ve normal midede görülemezler.
• HP eradikasyonunun İM’de anlamlı regresyon ve atrofik gastritte iyileşmeye neden olduğuna dair kanıt mevcuttur.

Benign Mide Ülseri:

• • Günümüzde yeterli biyopsi alarak yapılan takip tüm gastrik ülserlerin takibinde kabul görmektedir.
  • Eski literatürde mide kanseri için öncül lezyon olarak kabul edilmekte idi

• Gastrik Remnantta Kanser:

• Bu risk tartışmalı ancak geçerlidir
• Roux en Y yapılanlarda , loop GJJ yapılanlardan daha düşük kanser gelişme riski vardır.

Diğer premalign nedenler:

• %10’u aileseldir
• Akrabalarda malignite gelişme riski 2-3 kat artmaktadır.
• Herediter nonpolipozis kolorektal kanser görülen hastaların %10’unda mide kanseri gelişme riskinin fazla olduğu ve bunun daha çok intestinal alt tip olduğu bilinmektedir.
• Mukus hücre hiperplazisi ile giden Menetrier hastalığında yine %5-10 arasında mide adenokanseri riski mevcuttur.
• Glandüler hiperplaziye bağlı gastrinoma ise malignite öncülü bir hastalık değildir.

Displazi: genel görüş kanserin prekürsörü olduğudur. Şiddetli displazinin tedavisi şarttır ve genellikle gastrik rezeksiyon gereklidir.

Erken Mide Kanseri:

LN tutulumu olsun ya da olmasın midenin mukoza ve submukoza tabakasında sınırlı adenokanser olarak tanımlanır.

• EMK’de LN metastaz oranı %10’dur.
• %70’i iyi, %30’u kötü differansiyedir.
• Yeterli mide rezeksiyonu ve lenfadenektomi sonrası tam kür %95’dir.

3 tane subtipi vardır: 

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Patoloji

Makroskopik Morfoloji ve Histolojik Sübtipler:

• 4 ana formu vardır

1. Polipoid
2. Fungatif (ülser eşlik eder)
3. Ülseratif
4. Diffüz (linitis plastika)

• İlk 2’sinde tümöral kitle intralüminaldir.
• Son 2’sinde tümör intramüraldir
• Linitis plastika özellikle kötü prognozludur ve tüm mide duvarında yaygın tutyuluma neden olur.
• Total rezeksiyonda da Ö ve D’da mikroskopik tümör infiltrasyon kanıtları mevcuttur.
• Genellikle 6 ay içinde rekürren hastalık sonucu ölümle sonuçlanır.
• Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Patoloji
• Önceleri distal kısımda daha sık tümör görülürken günümüzdeki dağılımı:

1. %40 Distal 
2. %30 Orta
3. %30 Proksimaldir.

Histoloji;

• En önemli prognostik belirteç histolojinin yanında tümörün invazyonu ve LN tutulumudur.
• Tümörün Grade’i de prognostik açıdan önemlidir:

1. İyi
2. Orta
3. Kötü

Mide kanserinde birkaç ayrı histolojik sınıflama vardır:

• WHO’nün kabul ettiği 10 farklı histolojik tip vardır
• Japon sınıflamasıda benzer detaylar içerir
• Lauren sınıflamasına göre :

1. İntestinal Tip (%53): KAG ile ilişkilidir, şiddetli intestinal metaplazi ve displazi olarak ayrılmaktadır.
2. Diffüz Tip (%33)
3. Sınıflandırılamayan (%14)

Ming sınıflamasında: 

• İnfiltratif (%33)
• Ekspansif (%67) olarak sınıflandırılır.

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Patoloji

• Adenokarsinom 

1. Papiller Adenokarsinom 
2. Tübüler Adenokarsinom 
3. Müsinöz Adenokarsinom 
4. Taşlı Yüzük Hücreli Karsinoma 

• Adenoskuamöz Ca 
• Skuamöz hücreli Ca 
• Küçük hücreli  Ca 
• Andifferansiye Ca 
• Diğer

Patolojik Evreleme: en sık TNM kullanılır. 

• T invazyon derinliği
• N lenf nodu tutulumu
• M metastazı gösterir
• Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Patoloji
• Bu ön çalışma ile hastalar 2 klinik evreye ayrılırlar: 

1. Lokoregional Hastalık (AJCC evre I-III)
2. Sistemik hastalık (AJCC evre IV)

• İçten→Dışa tabakalar
• Mukoza → Tis 
• Submukoza →Lamina Propria → T1
• Muscularis Propria →Subseroza → T2
• Seroza (Visceral peritoneum) → T3
• Komşu organlar. T4
• Tx : Primer tümör değerlendirilemiyor.
• T0 : Primer tümöre ait kanıt yok.
• Tis: Carcinoma in situ 
• T1 : Lamina Propria veya Submukoza 
• T2 : Muscularis Propria veya Subseroza 
• T2a:Muscularis Propria 
• T2b:Subseroza 
• T3  :Sadece seroza 
• T4  :Komşu yapılar
• Nx : Rejiyonal LN değerlendirilemiyor
• N0 : Rejional LN met. yok 
• N1  :1-6 LN met (+)
• N2  :7-15 LN met (+) 
• N3 : >15 met (+)
• Mx: Uzak met değerlendirilemiyor
• M0: Uzak met yok
• M1: Uzak met var
• Stage 0 Tis No Mo
• Stage IA T1 No Mo 
• Stage IB T1 N1 Mo 

T2a/b No Mo 

• Stage II T1 N2 Mo 

T2a/b N1 Mo 

T3 No Mo 

• Stage IIIA T2a/b N1 Mo 

T3 N1 Mo 

T4 No Mo 

• Stage IIIB T3 N2 Mo 
• Stage IV T4 N1-3 Mo 

T1-3 N3 Mo 

Any T Any N M1

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Klinik

• Kilo kaybı
• İştahsızlık
• Erken doyma
• En sık 3 bulgudur
• %5 akut GİS kanama ile müracaat eder.
• Kronik anemi daha sıktır
• Kardia tutulumunda disfaji ön plana geçer
• Trousseau sendromu (Tromboflebit)
• Akantosis Nigrikans (kasık ve koltuk altında hiperpigmentasyon)
• Periferal nöropati (paraneoplastik sendromlar)
• FM genellikle normaldir
• Sol supraklaviküler LN (Virshow nodülü) ve diğerleri incelenmeli
• Sol supraklaviküler LN (Virshow nodülü) ve diğerleri incelenmeli
• Metastatik plevral efüzyon 
• Karında palpable kitle
• KC metastazı
• Karsinomatozis 
• Overde Krukenberg Tm
• Umbilikal Nod : sister joseph nodülü patognomonik ancak ilerlemiş hastalığın belirtileridir.

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Tanısal

• Peptik ülser ile mide kanserini sadece klinik olarak ayırtetmek imkansızdır
• Endoskopi ve bx altın standarttır.

Preop evrelemede en iyi IV ve oral kontrastlı abdominal / pelvik BT görüntüleme ile başarılır

Lokal olarak tm evrelemesinin en iyi yolu büyümüş (>5mm) perigastrik ve çöliak lenf nodlarını genellikle gösterebilen ve gastrik duvardaki tümör penetrasyonunun derinliği hakkında kesin bilgi veren EUS’dir.

Nazı merkezlerde  T3 (transmural) ve LN tutulumu olan tümörlerde neoadjuvan tedavi verilmektedir.

• EUS T evrelemesinde önemlidir, diğer değerlendirmelerde hatalar olabilir.

PET: 18  fludeoksiglukozun özellikle tümör hücrelerinde birikmesi prensibi ile çalışır.

• Uzak metastazları değerlendirmede önemlidir.
• Özellikle yüksek riskli tümörler veya çoklu tıbbi problemli hastalardan önce dikkate alınmış olmalıdır.

Evreleme Laparoskopisi ve Peritoneal Sitoloji: 

• Doğru olmasına rağmen cerrahinin yönlendirilmesinde her zaman yeterli kabul görmemektedir.
• Lavaj sıvısı (+) olsada yinede rezeksiyon yapılmaktadır.

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Tedavi

• Tek küratif tedavi şekli cerrahidir
• En iyi palyasyon ve evrelemeyi sağlar
• Rezeksiyon yapılmayan veya yapılamayan hastalarda palyasyonda genellikle iyi değildir.
• Küratif cerrahi tedavinin amacı tm. tam çıkarmaktır(R0 rezeksiyon)
• En az 5 cm negatif sınır bırakılmaya çalışılır zira tm hücreleri tümör kitlesinden oldukça uzağa uzanabilirler.
• Frozen ile sınır komfirmasyonu önemlidir
• Tutulmuş görünen lenf nodlarının patolojide reaktif gelmesi sıktır
• Komşu organlarda lüzümu halinde çıkarılmalıdır

Gastrektomi Genişliği: 

• Standart tedavi subtotal gastrektomidir.
• İlgili LN’ları
• Büyük ve küçük omentum
• Duodenumun 2 cm’si
• Midenin %75’i 
• Sağ ve sol gastrik ve gastroepiploik arterler bağlanır
• Rekonstrüksiyon mide kavitesi uygun ise roun en Y rekonstrüksiyon ile yapılır.
• Operasyona bağlı ölüm oranı %5’dir
• Alternatif olarak proksimal subtotal  gastrik rezeksiyon ile distal gastrik kalıntı vagotomize edilerek özofagogastrostomi sağlanır.
• Boşalma problemi olmaması için jejunal interpozisyon (Henley loop) düşünülebilir.

Lenfadenektominin Genişliği:

• Japonlar tüm lenf nodlarını sınıflandırmışlardır

1. N1 (3-4-5-6)
2. N2 (1-2-7-8 ve 11)
3. N3 (9-10 ve 12) nodlar şeklindedir.

• Bu N1, N2 ve N3 lenf nodu seviyeleri tümörün lokalizasyonuna bağlı olarak değişir.

Genel olarak :

• N1 tümörün 3 santimetresi
• N2 hepatik ve splenik arterleri kapsar
• N3 ise daha uzaklardaki nodları içermektedir

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Tedavi

• ABD’de standart ameliyat D1 disseksiyon (yukarıda özetlenen)
• Japonyada D2 disseksiyondur.
• D2’ nin D1’ den ayrıcalığı , D1 de alınan organların yanında standart D2 ‘de hepatik ve splenik arterler boyunca olan nodlar ve pankreas ve anterior mezokolon üzerindeki periton tabakası alınır.
• Bazı uzmanlar D2’nin evreleme için daha iyi olduğunu savunurlar.
• En az 15 LN rezeke edilmesinin doğru evreleme için olmazsa olmaz kural olduğunu bildirmektedirler.

Mide Kanserinde KT ve RT:

• Adjuvan KT (5FU ve Lökoverin) ve RT (4500 cGy), mide rezeksiyonlu evre II ve III hastaların yaşam süresine faydası olduğu gösterilmiştir.
• RT’nin tek başına adjuvan tedavide endikasyonu yoktur ancak ağrı ve kanama palyasyonunda bazen kullanılmaktadır.
• Anrezektable büyük tümörü, metastatik hastalığı ve yineleyen hastalığı olanlarda palyatif kemoterapinin yaşam süresini uzattığı gösterilmiş değildir.
• Fakat bazı hastalar tedaviye dramatik yanıt verebilir.
• Bu hastalar klinik çalışmalar için dikkate alınmalıdır.

Mide kanserine etkili ajanlar: 

• 5FU; Sisplatin; Doksorubisin; Metotreksat’dır.
• Neoadjuvan KT ise değerlendirme aşamasındadır.
• Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Tedavi

Endoskopik Rezeksiyon:

• Mukozaya sınırlı tümörlerin (<3cm) lenf nodu metastazı ihtimali oldukça azdır (%3).
• Rezeke edilen spesmende ülserasyon, lenfatik invazyon yoksa ve çapı 3 cm’den küçükse lenf nodu metastaz riski <%1’dir.
• Böylece erken mide kanserli hastaların endoskopik teknikle tedavi edilmeleri daha kolay olabilir.
• Günümüzde tümörün 2 cm’den küçük , nod negatif, EUS’a göre mukozada sınırlı lezyonu mevcut ve başka mide lezyonu olmayan hastalarla sınırlı tutulmalıdır. 

Midenin Malign Tümörleri-Adenokarsinom Prognoz

• ABD’de 25 yılda 5 yıllık yaşam süresi %15’den %22’ye çıkmıştır.
• Sağkalım patolojik evre ve tümörün differansiyasyonu derecesine bağlıdır.
• Mide kanser taraması yüksek riskli hastalarda uygulandığında efektif olmaktadır.
• ABD japonyadan farkılıdır.

Bunlar:

• Familyal adenomatöz polipozis 
• Ailesel non polipozis kolorektal kanser
• Mide adenomları
• Menetrier hastalığı
• İntestinal metaplazi ve displazi 
• Eski gastrektomi veya jejunostomi 

Mide Lenfoma

• Mide malignitelerinin %4’ünü oluşturur
• NHL’lıların yarısından fazlasında GİS hastalığa dahil olur.
• Primer GİS lenfomaları en sık midede görülür ve bunların %95’den fazlası NHL ‘dır.
• Normal mide lenfoid dokudan yoksundur, kronik gastritte midede MALT gelişir ve malign dejenerasyona neden olabilir.
• Mide lenfomalı hastalar sıklıkla HP (+)’dir
• Düşük gradeli MALT lenfoma B hücrelerinin monoklonal proliferasyonu sonucu oluşur. Cerrahi gerekmez ancak high grade lenfomaya dönüşebilir.
• Kr gastritin HP zemininde oluştuğu tahmin edilmektedir.
• Bazen HP tedavisi yapılınca MALT lenfomada kaybolur.
• Yüksek gradeli lenfoma ise çok farklıdır
• Agresif onkolojik tedavi gerekir ve mide kanseri hastalarıyla benzer semptomlar gösterirler.
• %50 hastada; ateş, kilo kaybı ve gece terlemesi görülür.
• Obstr. ve kanama görülebilir. Bu tümörler mide ve rejyonel lenf nodlarında sınırlıysa, bunlarda radikal subtotal gastrektomi gerekebilir.
• Tümör komplikasyonlarının tedavisinde palyatif gastrektominin de rolü vardır.
• LAP ve veya organomegali sistemik hastalık belirtisidir.
• Tanı endoskopi ve bx ile konur.
• Çoğu lezyon submukozaldır ve bx dikkatli yapılmalıdır
• Primer lenfoma genellikle nodüller ve gastrik katlantılarla birliktedir.
• Son yıllarda primer KT ve RT ile de yüz güldürücü sonuçlar elde edilebildiği bildirilmektedir ancak kalın tümörlerde bu yaklaşımın komplikasyonları perforasyon ve kanamadır.

Malign Gastrointestinal Stromal Tümör

• GİST’ler iyi tanımlanmamış (mültipotasniyel) mezenşimal hücre dizilerinden doğarlar.
• Tüm gistlerin 2/3’ü midede oluşur.
• Epitelial hücreli GİST midede en yaygın oluşan şekildir
• Sellüler spindle şekli ise ikinci sıklıkta görülür
• Glomus tümörü ise sadece midede görülür.
• Yavaş ilerleyen submukozal tümörlerdir.
• Küçük lezyonlara genelde tesadüfen rastlanır, bazende ülsere olup kanamaya sebep olurlar.
• Büyük lezyonlar ise genellikle kilo kaybı, abdominal ağrı, dolgunluk hissi ve kanama gibi semptomlar verir.
• Yayılım hematojen yolla sıklıkla Kc ve Ace dir 
• Bazen LN metastazlarıda görülür
• Semptomatik ve >2 cm tümörler çıkarılmalıdır.

Malign Gastrointestinal Stromal Tümör

• Hemen her zaman soliterdir wedge rezeksiyon yapmak uygundur.
• Prognoz mitotik sayıya ve tümör boyutuna bağlıdır.
• Komşu organlara invazyon malignite göstergesidir
• An blok rezeksiyon önerilir
• Düşük grade de 5 yıllık sağkalım %80
• Yüksek grade de “ “ %30’dur.
• GİST’ lerin çoğu protoonkogen ve c-kit yönünden pozitiftir.
• İmatinib, c-kit tirozin kinazın aktivasyonunu bloklar ve metastatik ve anrezektable hastalar için ümit vericidir.

Malign Karsinoid Tümörleri

• Midgut ve hindgut orijinli tümörler içinde, midenin karsnoid tümörleri nadirdir.
• Tüm Gİ karsinoidlerin %3’ü gastrik bölgededir ve açıkça malign potansiyele sahiptirler.
• Pernisiyöz anemi ve atrofik gastritli hastalar risk altındadırlar ancak bunlar kronik farmakolojik süpresyon nedeniyle asit yönünden risk altında değildirler.
• Mukoza ile sınırlı ise endoskopik çıkarılabilirler
• Büyük lezyonlar D1 gastrektomi ile çıkarılabilir.
• LN (-) hastalarda sürvi mükemmeldir (%90, 5 yıl), nod (+) ise 5 yıllık sağkalım %50’dir. 

Benign Gastrik Neoplazmlar 

Polipler:

• Epitelial polipler midenin en yaygın benign tümörleridir ve 5 tipi vardır.

1. Adenomatöz: malign transformasyon gösterebilirler. Kolon adenomlarıyla benzerdirler. Mide poliplerinin %10-15’ini oluştururlar.
2. Hiperplastik 
3. Hamartomatöz, İnflamatuar, Heterotopik.

• En yaygın görüleni hiperplastik ve rejeneratif poliptir.
• 3,4, ve 5 ise önemsiz malign potansiyele sahiptirler.
• 2 cm’den büyük veya semptomatik polipler ile adenomatöz polipler genellikle endoskopik olarak yapıldığı şekilde çıkartılmalıdır.
• Özellikle büyük olan hiperplastik polipler çıkartılmalıdır
• Çıkartılmış adenomatöz ve hiperplastik poliplerde endoskopik takip uygulanmalıdır.

Leiyomyom

• Bu terim günümüzde GİST’ e dönmüştür.
• Tipik leiyomyom submukozal ve basittir.
• Ülser varsa kanayabilir.
• Histolojik olarak bu lezyonlar düz kas dokusundan orijin alırlar
• < 2 cm lezyonlar asemptomatik olma eğilimindedirler.
• >2 cm lezyonlar malignite açısından risklidirler
• Ağrı, kanama ve obstrüksiyona neden olurlar.
• Küçük lezyonlar (<2 cm) gözlenmelidir.
• Semptomatik ve daha büyük lezyonlar wedge rezeksiyonla alınmalıdır.
• Takip dilen lezyonlarda düşükde olsa malignite ihtimali mevcuttur.

Lipom

• Lipomlar benign submukozal yağ tümörleridir
• Asemptomatik olup üst gis endoskopik incelemelerde tespit edilebilirler.
• Endoskopide ve EUS de karakteristik görüntüleri vardır ve semptom vermedikçe eksizyon yapılmaz.