Meme Kanseri

MEME KANSERİ

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
Hormonal ve Hormonal Olmayan RFs 

• Östrejene maruziyet süresi arttıkça risk artar.
• Erken adet, geç menapoz, doğum yapmama gibi menstrüel döngü sayısını arttıran faktörler riskte artışa sebep olur.
• Uzun süreli laktasyon menstrüel döngü sayısını ve riski azaltır.
• Tam dönem gebelikle ilişkili olan meme epitelinin terminal differansiyasyonu da koruyucudur, dolayısıyla ileri yaşta doğumda meme kanseri riskini arttırır.
• Menapoz sonrasında kadınlarda en önemli Ö kaynağı yağ dokuları tarafından androstenedionun Ö’e dönüştürülmesi olduğundan, obezite Ö’e maruz kalma riskini uzun dönemde arttırır. 
• Hormonal olmayan risk faktörü Radyasyona maruziyet 
• Hodgkin lenfoması nedeniyle RT yapılan genç kadınlarda meme Ca riski 75 kat artmıştır.
• Hiroşima sonrası meme kanseri artmış somatik mutasyona bağlıdır
• Ergenlik çağında memenin aktif geliştiği dönemde radyasyona maruz kalma tahrip edici etkileri arttırır.
• Alkol Östradiol seviyelerini yükseltir bu yolla meme kanser riskinde artış var
• Bazı kanıtlar yüksek yağ içerikli diyetin uzun süreli tüketiminde serum Ö düzeylerini yükselterek meme kanser riskini arttırır. 

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
Risk Değerlendirme Modelleri

• Kız çocuğunda risk %12, 50 yaş kadında %11, 70 yaşında kadına %7 ihtimalle Meme kanseri gelişir.
• Güncel kullanılan 2 risk faktör modeli vardır:
• 1970’lerde Gail et al. Breast Cancer Detection Demonstration Project günümüzde sık kullanılan bir model geliştirmiştir:

1. İlk adet görme yaşı (menarş): <12; 12-13; ≥14
2. Meme bx sayısı : <50 yaş; ≥50 yaş 
3. İlk canlı doğum yapılan yaş: 
4. Meme kanseri bulunan 1. derece akrabaların: <20 yaş; 20-24 ; 25-29; =30 yaş sayısı biraraya getirilmektedir.

• Kişinin yaşına göre meme kanseri kümülatif riski tahmin edilir.
• Kadının risk faktörleri, birkaç kategorideki göreceli riskleriyle çarpılarak genel risk puanına çevrilir. 
• Daha sonra bu risk puanı düzeltilmiş popülasyon meme kanseri riski ile karşılaştırılır.
• Ulusal kanser enstitüsünün (NCI) adresinde Gail modelini içeren bir yazılım programı vardır
• Diğer bir model Claus ve arkadaşları: meme  kanserine yönelik bir olgu kontrol çalışması olan Kanser ve Steroid Hormon Çalışmasından elde edilen verileri kullanarak bir model geliştirmişler.
• Bu model meme kanseri duyarlılık geninin yüksek penetransının prevalansı konusundaki tahminlere dayanır.
• Claus modeli aile öyküsüne ilişkin daha fazla bilgiyi içerirken diğer risk faktörlerini dışlar.
• 1. ve 2. derece akrabalar ve onların tanı aldığı yaşla ilgili bilgiler temelinde, yaşamın kaçıncı 10 yılında bulunulduğuna göre kişisel meme kanseri riskini tahmin etmeyi sağlar.
• Ancak her iki modelde de ; diyet , OKA, laktasyon, radyasyona maruziyet gibi özellikler yer almamaktadır.
• Menapoz sonrası HRT; koroner hastalık ve osteoporoz riskini %50 azaltırken, meme kanser riskini <%30 arttırır.
• Bir kadının KAH’dan ölme riski meme Ca’dan ölme riskinden daha fazladır bu nedenle kullanımı desteklenir.
• 50 yaş ve üstü kadınlarda rutin mammografi taraması yapılması meme kanserinden mortaliteyi %33 azaltır.

<50 yaşta tarama ise tartışmalıdır:

1. Meme yoğunluğu fazla
2. Yalancı (+)’lik ve gereksiz bx artar
3. Az sayıda olduğu için yarar sağlayacak popülasyon oldukaça azdır.
4. Ancak hastaya göre 40-49 yaş grubunda özellikle aile anamnezi olan kişilerde anormal bir mammografik bulgusunun kanser olma ihtimali 3 kat fazladır.
5. Toplum temelinde bu yaş grubunda taramanın yararları riskinden fazladır

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
Riskin Değerlendirmesi

• Selektif bir Ö reseptör modülatörü olan Tamoksifen sağlıklı kadınlarda meme kanseri insidansını azalttığı gösterilen ilk ilaçtır.
• Meme kanserini önleme çalışmasında (Breast Cancer Prevention Trial, NSABP P-01) 5 yıllık Gail meme kanseri rölatif riski 1.7 veya üzeri olan 13000’den fazla kadın randomize yöntemle tamoksifen ya da plasebo gruplarına ayrılmıştır.
• 4 yıllık takiplerden sonra tamoksifenin meme kanser insidansını %49 oranında azalttığı görülmüştür.
• FDA onayı vardır, b,linmeyen nokta daha düşük risk taşıyan kadınlar içinde tamoksifenin yararlarının geçerli olup olmadığıdır.
• Bununla birlikte tamoksifen kullanan kadınlarda:
• DVT 1.6 kat
• PE 3.0 kat
• Endometrium Ca 2.5 kez daha sıktır
• Meme kanser riski yüksek kadınlara yönelik uygulanan profilaktik mastektominin bu riski %90 azalttığı retrosepektif çalışmada bulundu.
• Meme kanserine yatkınlık geni BRCA mutasyonu taşıyıcısı olan kadınların yer aldığı bir çalışmada profilaktik mastektominin yararının, mutasyonların yol açtığı meme kanseri riskine göre önemli ölçüde farklılık gösterdiği saptanmıştır.
• Hayat boyu tahmini riskin %40 olduğu kadınlarda profilaktik mastektomi yaşama hemen hemen 3 yıl eklerken, riski %85 olan kadınlarda katkı 5 yıldır.

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
BRCA Mutasyonları-BRCA-1

• Sporadik Meme kanseri %65-75
• Ailesel “ “ %20-30
• Herediter “ “ %5-10
  • BRCA-1 %45
  • BRCA-2 %35
  • P53 (Li-Fraumeni S.) %1
  • STK11/LKB1 (Peutz-Jeghers S.) <%1
  • PTEN (Cowden Hastalığı) “ 
  • MSH2/MLH1 (Muir-Torre Sendromu) “ 
  • ATM (Ataksia-telenjektasia) “ 
  • Bilinmeyen %20

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
BRCA Mutasyonları-BRCA-1

• Meme kanserlerinin %5-10’nunda değişen penetransta OD kalıtımsal geçiş gösteren BRCA-1 ve BRCA-2 gibi germline mutasyonlar yol açar.
• BRCA-1 ve 2 tümör baskılayıcı genler olarak işlev görürler ve kanserin başlaması için her genin her 2 allellinin de kaybı gerekir.
• BRCA-1 geninde 500’den fazla varyasyon saptanmıştır.
• Günümüzde BRCA-1’deki germline mutasyonların kalıtsal meme kanserlerinin %45’inde ve kaltsal over kanserlerinin ise en az %80’inde predispozan bir genetik faktörü temsil ettiği bilinmektedir.
• Kadın mutasyon taşıyıcılarında %90’a varan bir yaşam boyu meme kanseri gelişme riski ve %40’a varan bir yaşam boyu over kanseri gelişme riski vardır.
• Bu ailelerde meme kanseri OD özelliktedir ve penetransı yüksektir
• Taşıyıcıların çocuklarının yaklaşık %50’si bu özelliği taşır.
• Genel olarak BRCA-1 ile ilişkili meme kanserleri invazif duktal kanserler olup, iyi differansiye değillerdir ve hormon reseptör negatiflerdir.
• Sporadik vakalarla karşılaştırıldığındaerken yaşta başlama, tek taraflı olma, eşlik eden diğer kanserler gibi bir dizi ayırt edici klinik özelliği vardır.
• BRCA-1’de birkaç ana mutasyon şekli saptanmıştır: 185de1AG ve 5382insC olup BRCA-1’de görülen tüm mutasyonların %10’undan sorumludur.
• Bu iki mutasyon Askenazi yahudilerinde 10  kat daha fazladır.
• BRCA-1 kromozom 17q üzerindedir.

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
BRCA Mutasyonları-BRCA-2

• Kromozom 13q üzerindedir.
• BRCA-2 geni önceden tanımlanmış genlerden hiçbiriyle benzerlik taşımaz.
• Bu mutasyonun taşıdığı meme kanseri riski %85’e yakındır ve over kanser riski ise %20’dir.
• BRCA-2 taşıyan ailelerde meme ca OD özellikte ve penetransı yüksektir.
• Taşıyıcıların çocuklarının yaklaşık %50’si bu özelliği alır.
• BRCA-2 mutasyonlu erkeklerde meme ca riski genelden 100 kat fazladır
• BRCCA-2 ilişkili meme kanserleri daha iyi differansiye ve hormon reseptör eksprese etme ihtimalleri daha yüksek invazif duktal ca’dır.
• Sporadik meme ca ile karşılaştırıldığında daha erken yaşta başlar, BL’dir, yandaş kanserler görülür.
• Bir dizi ana mutasyon vardır: askenazi yahudilerinde %1.2’lik bir prevalansla 617de1T, Finlandiyalılarda 999da15 tespit edilmiştir 

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
BRCA Mutasyonları-BRCA Mutasyonu taşıyıcılarının saptanması

• 4 basamaklı bir işlemdir.

1. Tam bir aile öyküsü alınması
2. Belli bir hasta için genetik test yaptırmanın uygunluğunun değerlendirilmesi
3. Hastayla görüşme
4. Test sonuçlarının yorumlanması.

• Genetik test için uygun adaylık ve testin kişisel ve klinik karar vermede bilgi sağlayıcı olup olmayacağı değerlendirilmelidir.
• Ailenin hem anne hemde baba  tarafı değerlendirilir zira BRCA mutasyonu olan kadınların %50’si bunu babalarından alır.
• Bir ailede 50 yaşından önce over yada meme kanseri gelişmiş 2 yada daha fazla kadın varsa kalıtsal meme kanseri riski dikkate alınır.
• 50 yaşından önce meme kanseri yada herhangi bir yaşta over kanseri tanısı alan her kadına, ailenin her iki kolunda da bu tanıları almış 1.2.3. dereceden akrabalar sorulur.
• Aynı kişideki meme ve over kanseri ve herhangi bir yaştaki erkek meme kanseride kalıtsal meme kanseri olasılığını düşündürür.
• Genetik test için eşik değer mutasyon prevalansının yüksek olduğu etnik gruplardan gelen kişilerde düşüktür.  

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
BRCA Mutasyonları – BRCA Mutasyon Testleri

• Test yapılan kişiye bilgi verilip onam alınmalı
• Kalıtsal meme ca düşünülen öykülü ve ailede daha önce test yapılmayan bir ailede en mantıklısı etkilenen aile üyesine yönelik test  yapılmasıdır.
• Bu kişide hem BRCA-1 hem BRCA-2 genlerinin tam bir dizilim analizi yapılır.
• Bir mutasyon saptanırsa akrabalar genellikle sadece o mutasyon açısından test edilir.
• Askenazi ise bu toplulukta kalıtsal meme ve over kanserinden sorumlu 3 spesifik mutasyon açısından test yapılır.
• Sonuç (-) ise BRCA 1 ve 2 genlerinin bütünüyle analiz edilmesi uygun olabilir.
• (+) testin anlamı BRCA proteininin ve ya translasyonunu belirleyen BRCA mutasyonunun varlığının ortaya konmasıdır.
• Bu test (-) sonuç verirse BRCA-1 ve 2 genlerinin bütünüyle analiz edilmesi uygun olur.
• Mutasyon taşıyan kadında meme kanseri riski %85’e kadar artar, ayrıca over kanser riskide artar.
• Ailede saptanmış mutasyon varsa önce bu değerlendirilir.
• Mutasyon yoksa kadına, aile öyküsü ne olursa olsun , meme yada over kasneri riskinin normal popülasyonla eşit ve çocuğuna hiçbir BRCA mutasyonunun geçmeyeceği bildirilir.
• Genel olarak BRCA mutasyon testinde yanlış (-) sonuç oranı <%5’tir. 
• Belirsiz sonuç denen tek bir baz çiftinin değişikliği (misens mutasyon) anlatılırken: bu tür mutasyonlarla ilişkili kesin olamyan kanser riskini anatırken dikkatli olunmalı sürdürülen çalışmanın bunun anlamını ortaya koyacağı ifade edilmelidir.
• Bu tür hastalarda ailede meme kanseri olan üyelere test yapmanın önemli olduğu bildirilmelidir.
• Belirsiz genetik varyans halen test sonuçlarının %12’sini oluşturur.

MEME KANSERİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ
BRCA Mutasyonları – BRCA Mutasyon Taşıyıcılarında Kanserin Önlenmesi

• BRCA 1 ve 2 taşıyıcılarında risk yaklaşım stratejileri şunlardır.

1. Profilaktik mastektomi ve rekonstrüksiyon
2. Profilaktif ooferektomi ve HRT
3. Meme ve over ca’ya yönelik yoğun tarama programı 
4. Kemoprevansiyon 

• Bakiye meme dokusunda germline mutasyon mutlaka vardır.
• BRCA mutasyon taşıyıcılarının mammografik taraması etkili olabilir.
• Profilaktik mastektomi yaptırmamış BRCA mutasyon taşıyıcılarında 6 ayda bir FM ve 25 yaşından sonra (risk 30 yaşından sonra arttığı için) yıllık mammografi takibi yapılmasıdır.
• BRCA-1 ile ilişkili dıuktal karsinoma in situ (DCIS) yaklaşık %66’sı Ö reseptör (-) olup bu da hormondan bağımsız fenotipin erken edinildiğini düşündürür. 
• Over Ca riski BRCA 1 ve 2 taşıyıcılarında normal popülasyondan 10 kat yüksektir.
• Profilaktik ooferektomi makul bir çözümdür.
• ACof OG belgelenmiş BRCA 1 ve 2 mutasyonu olan kadınlarda , doğurganlık çağının tamamlanması ya da menopoz sırasında profilaktik ooferektominin düşünülmesini tavsiye etmektedir.
• HRT hakkında bilgi verilmelidir.
• Yumurtlama dönemi dışında yapılacak Transvaginal USG ve 25 yaşından başlayarak yıllık serum CA 125 düzeylerine bakılmasını profilaktif ooferektomi istemeyen hastalarda en iyi tarama yöntemi olarak tavsiye edilmektedir.

MEME KANSERİ NİN EPİDEMİYOLOJİSİ (Tıbbın hastalıkların toplumdaki görülme sıklığı ve yayılımını inceleyen dalı) VE DOĞAL TARİHİ

• Meme kanseri kadınlarda en sık görülen alan-spesifik ve 40-44 yaşları arasında kansere bağlı  ölümlerin en sık nedenidir.
• Kadın kanserlerinin %33, ve kanserle ilişkili ölümlerin %20’sini oluşturur.
• Tarama ile birlikte 55 yaş üstünde küçük primer kanser tespit oranı artmıştır.
• Buna paralel olarakda bölgesel metastatik hastalık insidans oranları düşmüş ve meme kanser mortalitesi azalmıştır.
• Fıtri tarih ilk kez Bloom et al. 1805-1933 yılları arasında Londra Middlesex Hastanesi yoksullar koğuşunda bakımı yapılan tedavi görmemiş meme kanserli 250 kadının kayıtlarına dayanılarak tanımlanmıştır.
• Medyan sağkalım 2.7 yıl
• 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları %18 ve %3.6’dır.
• Sadece %0.8’i 15 yıl ya da daha fazla yaşamıştır.
• Otopsi verileri %95’inin meme kanserinden %5’inin diğer nedenlerle öldüğünü ifade etmektedir.
• Meme kanserlerinin %80’ninde epitel ve stromal dokuları tutan prodüktif fibrozis görülür.
• Kanserin büyümesi ve çevredeki meme dokularını tutmasıyla, eşlik eden dezmoplastik yanıt karakteristik olan deri retraksiyonuna vesile olmak için cooper suspensor ligamanlarını tutar ve boyları kısalır.
• Deriden lenf sıvısı drenajı engellendiğinde lokalize ödem (peau d’orange) gelişir.
• Büyümeye devam eden kanser hücreleri deriyi tutar ve sonuçta ülserasyon gelişir.
• Yeni deri alanları tutuldukça primer ülserasyonun yanında küçük uydu (satellit) nodüller ortaya çıkar.
• Genel olarak meme kanseri rekürrenslerinin en fazla %20’si lokorejyonel, %60’tan fazlası uzak ve %20’si hem lokorejyonel hemde uzak metastazdır. 
• Primer meme kanseri büyüklüğü arttıkça bazı kanser hücreleri, hücre boşluklarına yayılır ve memenin lenfatik ağı aracılığıyla bölgesel lenf nodlarına , özelliklede aksiller lenf nodlarına taşınır.
• Metastatik LN’ları önceleri ymuşak ve sınırları belirsizdir, ancak metastatik kanserin büyümeye devam etmesiyle sert ve sabit bir hal alır.
• Sonunda LN’ları kümeleşmiş bir hal alır.
• Kanser hücreleri LN kapsülünün dışına doğru büyüyerek göğüs duvarı da dahil aksilladaki komşu yapıları fikse hale gelebilirler.
• Aksiller LN ardışık oalrak:
• Aşağı (düzey I)
• Merkezi (II)
• Yukarı (III) LN gruplarına tutıulur.
• Meme kanserinden ölen hastaların %95’ten fazlasında uzak metastazlar varken, hastalıksız ve genel sağkalım açısından en önemli prognostik gösterge aksiller LN durumudur.
• Nod (-) kadınlarda bu risk %30’dan azdır, buna karşılık nod (+) kadınlarda bu risk %75’lere kadar çıkar.
• Yaklaşık 20. bölünme sırasında meme kanserleri neovaskülarizasyon sağlar
• Bundan sonra kanser hücreleri venöz yolla yayılabilir.
• Aksiller, interkostal venler aracılığıyla pulmoner dolaşıma yada vertebral kolon boyunca uzanan Batson ven pleksusu aracılığıyla vertebral kolona ulaşabilirler.
• Bu hücreler doğal öldürücü lenfositler ve makrafajlarca temizlenir.
• Meme kanserinden kaynaklanan metastatik odakların başarılı implantasyonu tahminen primer kanserin çapının 0.5 cm’yi aşmasından sonra gerçekleşir ki , bu büyüklük , hücrelerin 27. hücre bölünmesine karşılık gelir.
• İlk tedaviden sonraki 10 yılda uzak metastazlar meme kanserli hastalarda en sık görülen ölüm nedenidir.
• Bu nedenle , en az 5-10 yıl geçmeden meme kanseri çalışmalarından kesin sonuçlar çıkarılamaz.
• Uzak metastazlar sıklıkla primer tedaviden sonra ilk 24 ayda gelişmekle birlikte 20-30 yıl sonra da açığa çıkabilir.
• En sık görülen tutulum alanları: kemikler, akciğerler, plevra , yumuşak dokualr ve kc ‘dir.

MEME KANSERİ NİN HİSTOPATOLOJİSİ

Karsinoma in situ: 

• Kanser hücreleri bazal membranı invaze edip etmediklerine göre in situ yada invaziftirler.
• “Insitu kanser”: Bu tip kanserlerde kanserleşmiş epitel hücreleri yalnız epitel hücrelerinin oluşturduğu doku tabakası içinde sınırlanmıştır. 
• Yani dokunun daha derin katlarına yayılmamıştır. 
• Kanser yıllarca “İnsitu kanser” biçiminde kalabilir. 
• Bu dönemde teşhis edilen kanserler % 100 tedavi edilirler. 
• Kanserde erken teşhiste istenen en iyi amaç, kanseri “însitu Kanser” devresinde yakalamaktır. 
• Diğer bir açıklama ile , hücrelerin çevreleyen stromaya invazyonun olmadığı ve fıtri duktal ve alveolar sınırları içinde kaldığı vurgulanmaktadır.
• Artık her minimal kanser tipinin (LCIS, DCIS ve <0.5 cm invazif kanser) farklı bir klinik ve biyolojik davranışı olduğu kabul edilmektedir.
• Mamografinin yaygın olmadığı dönemlerde in situ kanserler %6 iken, şu anda bu oran 14 kat artmış ve tarama sonrası %45 seviyesine gelmiştir
• Primer kanserin bulunduğu meme kadranı dışında ikinci bir meme kanseri odağının olmasına “Mültisentrisite” denirken, aynı meme kadranında primer kansere ek olarak sekonder bir kanser oluşumuna ise mültifokalite denir.
• Mültisentrisite LCIS’li hastaların %60-90’ında,
• DCIS’de ise %40-80 oranında oluşur.
• Olguların %50-70’inde LCIS Bilateraldir, 
• DCIS ise olguların sadece %10-20’inde BL yerleşir. 

Lobüler Karsinoma İn SİTU (LCIS):

• Terminal duktus lobüler birimlerinden köken alır ve sadece kadın memesinde gelişir.
• Büyük ancak normal nükleer:sitoplazma oranına sahip kanser hücrelerinin terminal duktus lobüler birimlerinde distorsiyon ve distansiyon oluşturması ile karakterizedir.
• Sitoplazmik mukoid globülleri ayırt edici hücresel özelliktedir.
• LCIS mikrokalsifikasyonlar gösteren meme dokusunda gözlemlenebilir, ancak LCIS ile ilişkili kalsifikasyonlar tipik olarak komşu dokularda oluşur.
• Bu, komşu kalsifikasyon sadece LCIS’ya özeldir.
• Tanı yaşı sıklıkla 44-47’dir.
• Beyaz kadınlarda afrikalılara göre 12 kat fazladır.
• LCIS’lu hastaların %25-35’inde invaziv meme kanseri gelişir. 
• İnvaziv lobüler kanser, ilk LCIS odağının hangi memede olduğundan bağımsız olarak, memelerden herhangi birinde gelişebilir ve olguların %5’inde LCIS ile aynı zamanda saptanır.
• LCIS öyküsü olan kadınlarda sonradan oluşan invazif kanserlerin %65’i lobüler değil, duktal kökenlidir.
• Bu nedenlerle, LCIS anatomik bir öncül olmaktan çok, invazif meme kanseri riskinde artışın bir göstergesi olarak kabul edilir.

Duktal Karsinoma İn Situ:

• Esas olarak kadın memesinde görülürken, erkek meme kanserlerinin %5’inden de sorumludur.
• Tüm bx örneklerinde %7’lik bir saptanma sıklığı rapor edilmiştir.
• İntraduktal karsinoma terimi sıklıkla invazif bir kansere ilerleme riski yüksek olan DCIS için kullanılır.
• Histolojik olarak DCIS minör kanalları döşeyen epitelin proliferasyonu ile ayırt edilir ve süreç kanal luminasında papiller büyümeyle sonuçlanır.
• Gelişmelerinin başlangıcında kanser hücreleri : 
• Pleomorfizm
• Mitoz
• Atipi göstermez
• Bu da erken evrede DCIS’in benign hiperplaziden ayırt edilmesini zorlaştırır. 
• Papiller büyüme (papiller büyüme kalıbı) duktus lümenini doldurur, dolayısıyla sadece atipik kanser hücresi kümeleri arasında , hiperkromazi ve polarite kaybı gösteren dağınık, yuvarlak alanlar kalır (kribriform büyüme kalıbı) .
• Sonunda sık görülen pleomorfik kanser hücreleri lümeni tıkar ve duktusların gerilmesine yol açar (solid büyüme patterni).
• Büyümeye devam eden bu hücreler kendi kanlanmalarını sağlamayı başarır ve nekrotik hale gelir (komedo büyüme patterni).
• Nekroz alanlarında kalsiyum birikmeleri olur ve bu sık görülen bir mammografik özelliğidir
• DCIS sıklıkla çekirdek gradına ve nekrozun varlığına dayanarak sınıflandırılır.
• DCIS’li hastalarda invaziv meme kanseri riski 5 kat artar.
• İnvazif kasnerler sıklıkla DCIS’in başlangıçta saptandığı aynı kadranda , aynı taraftaki memede gözlemlenir, ki bu DCIS’in invazif duktal karsinomun anatomik bir öncüsü olduğunu düşündürmektedir.

MEME KANSERİ NİN HİSTOPATOLOJİSİ- DCIS sınıflaması

MEME KANSERİ NİN HİSTOPATOLOJİSİ İnvazif Meme Kanseri

• Lobüler ya da duktal kökenli olabilirler
• Foot ve Stewart invazif meme kanseri için başlangıçta aşağıdaki sınıflandırmayı önermişlerdir:

1. Meme başının Paget hastalığı
2. İnvaziv Duktal karsinom: A. %80 prodüktif fibrozla birlikte adenokarsinom (skiröz, simpleks, NST); B.%4 medüller karsinom; C.%2 müsinöz (kolloid) karsinom; D.%2 papiller karsinom; E.%2 tübüler karsinom.
3. %10 Lobüler Karsinom 
4. Nadir kanserler (adenoid kistik, skuamöz hücre, apokrin)

MEME KANSERİ NİN HİSTOPATOLOJİSİ İnvazif Meme Kanseri

1. Meme başının Paget hastalığı: 1874’de tanımlandı.

• Kronik, meme başında egzamatöz erüpsiyon ile kendini gösteren, hafif seyirli olabilen ancak ülsere, akıntılı bir lezyona ilerleyebilen bir hastalıktır.
• Genellikle yaygın DCIS eşlik etmekle birlikte, invazif kanserde eşlik edebilir.
• Palpalble kitle ± 
• Meme başı bx’de altta yatan DCIS hücreleri için tipik olan hücre topluluğu (pagetoid değişiklik) görülür. 
• Patognomonik özellik: epitel içerisindeki, rete peg’lerde geniş, renksiz, içinde boşluklar bulunan hücrelerin varlığıdır.
• Yüzeyel yayılan melanomla karışabilir. 
• Pagetoid intraepitelyal melanomadan ayırt edilmesinde önemli bir özellik melanomada S-100 antijen İHK boyanma ve Paget hastalığında CEA ile İHK boyanmadır.
• Paget hastalığının cerrahi tedavisinde tutulumun genişliğine ve invazif kanserin varlığına bağlı olarak :lumpektomi, mastektomi or MRM uygulanır.

İnvaziv Duktal karsinom: 

• Prodüktif fibrozisle birlikte invazif duktal meme karsinomu (skiröz, simpleks, NST) meme kanserlerinin %80’inden sorumludur ve olguların %60’ında makroskopik ve mikroskopik aksiller LN metastazı vardır.
• Bu kanser genellikle 50-60 yaşlarındaki perimenopozal ya da menopoz sonrası kadınlarda tek ve solid bir kitle olarak ortaya çıkar.

Medüller Karsinom:

• Özel tipte bir meme kanseridirBRCA-1 kalıtsal meme kanserinin sık görülen bir fenotipidir
• Genelde yumuşak ve hemorajiktir.
• %20 BL’dir, meme derinliklerinde genellikle yerleşir.
• Bu kanserlerin %50’si DCIS ile birliktedir ve ayırt edici bir biçimde kanserin periferinde yerleşir. 
• %10’dan azında hormon reseptörleri (+)’tir.
• Kanserle ilişkili yoğun lenfosit yanıtı nedeniyle palpable hale gelen aksiller LN’ları yanlış evrelemeye sebep olabilirler.
• Bu kanserin bulunduğu kadınlarda 5 yıllık sağkalım oranı; NST yada invazif lobüler kanserden daha iyidir.

müsinöz (kolloid) karsinom:

• Sıklıkla yaşlı nüfusta görülen diğer bir özel tipte meme kanseridir.
• Bu kanser, düşük gradlı kanser hücresi topluluklarının çevrelediği ekstrasellüler müsin gölcükleri tanımlanır.
• %66’sinda hormon reseptörleri (+)’ tir.
• Olguların %33’ünde LN metastazı vardır ve 5-10 yıllık sağkalım oranı sırasıyla %73 ve %59’dur.

Papiller karsinom:

• Özel tipte meme kanseridir.
• Tipik olrak 70’li yaşlarda görülür, nadiren çapı 3 cm’dir.
• Bu kanserler, fibrovasküler sapı olan ve çok katmanlı epitel tabakasının bulunduğu papiller oluşumlar olarak tanımlanır.
• Mc Divit ve arkadaşları aksiller LN metastaz sıklığının düşük olduğunu ve 5-10 yıllık sağkalım oranlarının müsinöz ve tübüler karsinomla aynı olduğunu belirtmişlerdir.

Tübüler Karsinom: 

• Bir diğer özel tipte meme kanseridir.
• Genellikle menapoz sırasında mammografik taramadaki kadınların %20’sinde tübüler karsinom bildirilmiştir.
• Tübüler karsinomlu yada TK ile yakından ilişkili özel tipte bir kanser olan invazif kribriform karsinomlu kadınların yaklaşık %10’unda aksiller LN  metastazı gelişir.
• Uzak metastaz nadir olup uzun süreli sağkalım %100’e yakındır. 

İnvaziv Lobüler Karsinom:

• Meme kanserlerinin %10’unu oluşturur.
• Histopatolojide: yuvarlak nükleuslu küçük hücreler, gözle farkedilemeyen nükleoluslar ve sınırlı stoplazma bulunması yer alır.
• Sıklıkla mültifokal, mültisentrik ve BL’dir.
• Sinsi büyüme patterni ve mammografik özelliklerinin silik olması nedeniyle invazif lobüler karsinomu saptamak güç olabilir.
• Özel boyamalar, nükleusun yerini almış olabilen intrastoplazmik musinin varlığını (yüzük hücreli karsinoma) doğrulayabilir.

MEME KANSERİNDE TANI

• %33 kadın memesinde kitle fark eder.

1. Memede büyüme yada asimetri
2. Meme başında değişiklik, retraksiyon or akıntı
3. Meme derisinde ülserasyon yada eritem
4. Koltuk altında kitle
5. Kas iskelet sistemine ait şikayetler

• Meme ağrısı genellikle benign hastalıklarla ilişkilidir.
• Malpraktis davalarının çoğunluğunu tanının atlanması oluşturur
• Memeya ait yakınmalarla müracaat eden kadınların %50’ye varan kısmında meme patolojisine ilişkin bir fiziksel belirti yoktur. 
• FM: İnspeksiyon, Palpasyon.
• Görüntüleme Teknikleri: Mammografi, Duktografi, US, MR:
• Mammografi K. Amerika’da 1960’lardan beri kullanılmakta ve görüntüleme kalitesini artırmak için kullanılan teknikler değişip ilerlemeye devam etmektedir.
• Konvansiyonel mammogrfaide 0.1 cGy radyasyon dozu verilir, bu doza bağlı meme kanser riskinde artış gösterilememiştir.
• 2 pozisyonda görüntü alınır: 
• kraniokaudal (CC) . Memenin medial yönünün daha iyi görülmesini sağlar ve memenin daha fazla sıkıştırılmasına olanak sağlar.
• mediolateral oblik (MLO) : üst dış kadran ve aksilla kuyruğu dahil meme dokusunun büyük kısmı görüntülenir.
• Tanısal mammografi anormal bulgusu olan kadınlarda kullanılır
• Tanısal incelemede CC ve MLO’ya ek olarak herhangibir anormalliği daha iyi görüntülemek amacıyla, 90 derece lateral veya spot kompresyon gibi görüntülerde kullanılır.
• Sıkıştırma aygıtı hareket artefaktlarını en aza indirir, sınırların daha iyi belirlenmesini sağlar , üstteki dokuları ayırır ve memeye penetre olması gereken radyasyon dozunu azaltır.
• Spotta kalsifikasyonlar ve kitlenin sınırları daha iyi görülür.
• Mammografi aynı zamanda , iğne lokalizasyonu ve bx içinde kullanılır.
• Deneyimli radyolog meme cayı %10’luk bir yanlış (+) ve %7’lik bir yanlış negatiflik oranıyla saptayabilir.
• Spiküler uzantıları olan yada olmayan solid kitle
• Meme dokusunda asimetrik kabalaşma ve mikrokalsifikasyon kümeleri mammografinin malignite bulgularıdır.
• Kuşkulu lezyonların içinde ve etrafında ince, kalsifikasyon varlığı meme kanserini düşündürür ve palpe edilemeyen kanserlerin %50’ye varan bir kısmında oluşur.
• Tarama mammografisiyle kadınlarda mortalitenin %33 azaldığı Meme kanserini saptama demonstrasyon projesi ortaya koydu (BCDDP).
• Erken meme kanserinde FM’den çok daha doğru bilgi verir (doğru +’lik %90)
• Nonpalpable meme kanserinde aksiller LN metastaz oranı %20, palpablede ise %50’dir. 
• Normal risk taşıyan 20 yaş üstü kadınlar en az 3 yılda bir meme muayenesi yaptırmalıdır.
• 40 yaşında yılda 1 muayene ve mammografi önerilmektedir.
• Randomize çalışmalar taranan toplulukta evre II, III ve IV kanserde %40’lık bir azalma ve genel sağkalımda %30 artış olduğunu doğrular.
• Kseromammografinde görüntüler bir kserografi levhası üzerine kaydedilir ve bu da (-)’ten çok, (+) bir görüntü sağlar.
• Tüm memenin ve göğüs duvarına ait yumuşak dokuların ayrıntıları tek bir çekimde kaydedilebilir.
• Duktografi: ilk endikasyon kanlı meme başı akıntısıdır.
• Majör kanalların 1 yada daha fazlasına kontrast madde enjekte edilerek mammografi çekilir.
• CC ve MLO görüntüler sıkıştırma olmaksızın çekilir.
• Steril koşullarda memem başı ampullasına girilir
• İntraduktal papillomlar küçük doluş defektleri olarak görülür.
• Kanserler düzensiz kitleler ya da birden çok intraluminal doluş defektleri şeklinde görülebilir.,
• US: solid anormalliklerin ekojenik niteliklerini, kistik kitlelerin tanımlanmasında etkilidir.
• Benign kitlelerde sıklıkla düzgün kontur, yuvarlak or oval yapı, zayıf iç ekolar, iyi belirlenmiş ant. ve post. sınırlar görülür.
• Meme kanserlerinin düzensiz sınırları vardır, ancak akustik artışı olan düzgün sınırlarıda olabilir.
• <1 cm lezyonlarda kullanımı güvenilir değildir.
• MR: hem (-) mammografi hemde (-) FM sonucunda MR ile kanser tanısı konması son derece nadirdir.
• Mammografide tespit edilen lezyonların ayırıcı tanısında daha sıklıkla kullanılır.
• Yüksek riskli genç  hastada meme yoğunluğu mammografinin değerlendirmesini sınırlamakta; 
• Yeni meme kanseri tespit edilen kadınlarda ise kontralateral memeye yönelik MR görüntüleme yapılarak bu kadınların %5.7’inde kontralateral meme kanseri görülmektedir.
• Meme Manyetik Rezonans inceleme, MR cihazı ile  meme lezyonlarının saptanmasında, karekterize edilmesinde, meme kanserinin lokal yayılımının ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde kullanılan bir görüntüleme yöntemidir. 

MEME KANSERİNDE TANI- MR- Primer Kullanım Alanları

• 1-Meme kanseri tanısı alan olgular: 
• Özellikle invaziv lobuler kanser olgularında olmak üzere:
• A: Meme koruyucu cerrahi düşünülen olgularda, dens meme yapısı nedeniyle mamografik değerlendirmenin sınırlı olduğu durumlarda multisentrik /multifokal odakların gösterilmesinde 
• B: Meme koruyucu cerrahi ya da mastektomi uygulanacak olgularda pektoral fasya, pektoral kas ve göğüs duvarı invazyonu kuşkusu varsa
• C: Eksizyonel biopsiden sonra  patolojik inceleme sonucu cerrahi sınırda tümörü bulunan ve operasyon öncesi meme MR incelemesi olmayan olgularda rezidüel tümörün, multisentrik/multifokal odakların saptanması amacı ile. (Böylece re-eksizyon ya da mastektomi kararının verilmesine yardımcı olur.)
• 2-Lezyon saptanması ve karakterizasyonu:
• A- Meme kanseri açısından kuşku taşıyan, ancak ultrasonografi ya da mamografi ya da fizik muayene bulguları ile karar verilemeyen olgularda tanı koyma amaçlı (fizik muayene bulguları kuşkulu ancak mammografik ve sonografik olarak tümör gösterilemeyen olgular, mamografilerde yapısal distorsiyonu bulunan ancak sonografik karşılığı bulunamayan olgular gibi.)
• B-Daha önce meme kanseri nedeni ile opere olmuş mamografik olarak kuşkulu bulgusu olan olgularda  skar dokusu ile nüks tümör ayrımında
• C: Daha önce meme kanseri nedeni ile opere olan ve rekonstruksiyon uygulanan olgularda (rektus abdominus, latismus dorsi, gluteal flap uygulanan) nüksün değerlendirilmesinde
• 3-Primeri bilinmeyen aksiller metastazı olan olgular 
• Negatif meme MR incelemesi mastektomi seçeneğini ortadan kaldırabilir. 
• 4-Meme implantı uygulanan olgular (silikon yada silikon dışı implant)
• Mamografinin yararlığı kısıtlı olan bu olgularda meme kanseri tanısında yada implant bütünlüğünün değerlendirilmesinde kullanılabilir. 
• 5-Neoadjuvan kemoterapi sonrası takip: 
• Meme kanserinde neoadjuvan kemoterapiye yanıtın değerlendirilmesinde. (Tedavi sonrası meme koruyucu cerrahi düşünülüyorsa öncesinde tümör lokalizasyonunu işaretleyen 
• MR uyumlu klips konması düşünülebilir.) 

MEME KANSERİNDE TANI- MR- İkincil Kullanımlar

• Yüksek riskli olgularda tarama: 
• Genetik incelemeler ile saptanan herediter meme kanseri olabilecek yüksek riskli olgularda meme kanseri taraması amacı ile kullanılabilir.

MEME KANSERİNDE TANI- MR

• Kullanım dışında kalan alanlar 
• 1-Asemptomatik populasyonda genel meme kanseri tarama amaçlı kullanılmamalıdır. 
• 2-Kardiak pacemaker, ferromanyetik intrakranial klips, nörostimülatör, koklear implantı bulunanlar olgularda uygulanmamalıdır.
• 3-Gebelikte kullanım:MR incelemenin fetusa bilinen bir yan etkisi yoktur. 
• Hamilelerde ya da emziren kadınlarda gadolinium içeren kontrast madde kullanımının güvenilirliği konusunda net bir bilgi bulunmamaktadır. 
• Bu olgularda inceleme kararı MR incelemenin faydaları ve riskleri göz önüne alınarak verilmelidir. 
• Ayrıca hamile ve emziren olgularda parenkimal kontrastlanmanın yorumlamada güçlüklere neden olabileceği unutulmamalıdır.

MEME KANSERİNDE TANI- MR

• • 1- Hasta Seçimi: Meme MR incelemesi öncesi mutlaka mamografi ve / veya US çekilmeli ve bulgular değerlendirilmelidir. Sonrasında MR endikasyonu konmalıdır. 
  • 2- Hasta Hazırlığı: Hastalar inceleme öncesi çekim ve yüksek manyetik alan hakkında bilgilendirilmelidir. Klostrofobisi olan hastalara medikasyon uygulanabilir. 
  • 3: Çekim zamanı: Siklusun sekretuar fazında parenkimal kontrastlanmanın artabileceği ve yanlış pozitif sonuçlara yol açabileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle inceleme mümkünse siklusun 2. haftası uygulanmalıdır. 
  • İnceleme bilateral yapılmalıdır. Böylece fibrokistik değişiklikler gibi bazı benign patolojiler genellikle bilateral olduğundan incelemenin spesifisitesi artar. 
  • 4: Girişimsel işlemler: FM ve mamografik olarak gösterilemeyen ancak meme MR ile saptanabilen olgulara MR eşliğinde biopsi ve işaretleme işlemi mümkünse uygulanmalıdır.

• MEME KANSERİNDE TANI- MR

• 1- Lezyonun morfolojik ve dinamik özellikleri: 
• <5mm fokus, >5mm ise kitle olarak tanımlanır. 
• Kitle biçimi (yuvarlak, oval, lobular, irregüler),
• Konturları (düzgün, irregüler, spiküle)  
• İnternal kontrast tutma özellikleri (homojen, heterojen, halkasal, santral, septal) bildirilmelidir. 
• Kitlesel olmayan kontrast tutulum alanları nın dağılımı (fokal yada multifokal, lineer, duktal, segmental, rejyonal, diffüz), 
• İnternal kontrast tutulum özellikleri (homojen, heterojen, noktasal, kesintili nodüler, retiküler) ve simetrik yada asimetrik oluşları bildirilmelidir. 
• Varsa  adenopati ve kistler raporlanmalıdır.
• Kinetik değerlendirmede zaman- sinyal intensite eğrisi elde edilerek kontrastlanma hızı (yavaş, orta, hızlı) ve geç fazdaki değişiklikler           (zaman içinde giderek artan-persisten-, plato, hızla kontrast kaybı-washout- ) vurgulanmalıdır.
• 2-Lezyon boyutları: 
• MR üç boyutlu bir inceleme yöntemi olduğu için lezyonun üç  boyutu ölçülebilir. Lezyonun meme başına, cilde ve/veya göğüs duvarına uzaklığı raporda bildirilmelidir. Multipl lezyon mevcut ise lezyonlar arası uzaklıklar da raporlanmalıdır. 
• 3- Lezyonun göğüs duvarı ile ilişkisi: 
• Lezyonun fasyaya uzaklığı ve varsa kas planlarına invazyon vurgulanmalıdır. 
• 1-Manyetik alan gücü: Daha iyi yağ baskılama, daha iyi manyetik alan homojenitesi ve daha az hareket artefaktı nedeni ile meme MR incelemesinin yüksek Tesla’lı cihazlarda (1.5 Tesla ve üstü) yapılması uygun olur. 
• 3-Kontrast madde: Meme kanseri olgularında kontrast madde kullanılması gereklidir. 

MEME KANSERİNDE TANI- Meme Bx

Non-Palpable Lezyonlar:

• Görüntüleme eşliğinde bx gerekmektedir.
• Herhangi bir kitle yoksa stereotaktik teknikler kullanılır.
• Tanısal mammografi, US  ya da stereotaktik lokalizasyon ile İİAB meme kanseri tanısında %100’e yakın bilgi verir.
• FNA sitolojik inceleme olanağı sağlar, kalın iğne ya da açık biyopsi ise meme doku yapısının analizini belirler.

Palpable Lezyonlar:

• Şüpheli olgularda FNA’nın duyarlılık ve özgüllüğü %100’e yaklaşır.
• Tru cut bx eğer doğru yerden alındıysa tanı koydurma oranı çok yüksektir.

MEME KANSERİ EVRELEMESİ VE BİYOBELİRTEÇLER

Meme Kanseri Evrelemesi: 

• Derinin
• Meme dokusunun
• LNs (aksiller, supraklavikular, servikal) fizik muayenesi sonucunda olur.
• Ancak aksiller LN’larının klinik değerlendirilmesinde doğruluk oranı %33’dür.
• Mammografi, PA ac grafisi ve ameliyat sırasında elde edilen bulgular (primer kanser büyüklüğü, göğüs ön duvarı invazyonu) gerekli evreleme bilgisini sağlar.
• Patolojik evre , klinik evre verileri ile çıkarılan primer meme kanseri ve aksiller LN’a yönelik patolojik incelemeyi birleştirir.
• Fisher et al. Uzak metastaz oluşumuyla ilgili doğru tahminlerin, 10 ya da daha fazla düzey I ve II aksiller lenf nodunun çıkarılması ve patolojik analizinden sonra mümkün olduğunu saptamıştır.
• Sık kullanılan bir evreleme sistemi TNM (tümör, nodlar, metastazlar ) sistemidir.
• Koscielny ve arkadaşları tümör büyüklüğünün aksiller LN metastazlarının varlığıyla ilişkili olduğunu göstermiştir.
• Diğer araştırmacılar; tm büyüklüğü, aksiller LN metastazı ve hastalıksız sağkalımın arasında ilişki olduğunu göstermişlerdir.
• Meme kanserinde 10-20 yıllık sağkalım oranlarına ilişkin tek başına en önemli gösterge metastatik hastalığın tuttuğu aksiller LN sayısıdır.
• Santral ve iç kadran tm’lerde internal mammaryan LN metastaz sıklığı artmakla birlikte, rutin olarak internal mammaryan LN bx yapılması tavsiye edilmemektedir.
• Supraklaviküler LN’da klinik ya da patolojik olarak metastatik yayılımın gösterilmiş olması sistemik hastalığın (evre IV) göstergesi olsa da, rutin LN bx endike değildir. 

Biyobelirteçler: Birkaç tiptir.

1. Risk faktörü biyobelirteçleri, kanser riskinde artışla ilişkili olanlardır: ailesel kümelenme ve kalıtımsal germline anomalileri; atipik proliferatif meme hastalığı; mammografide saptanan değişikliklerdir.
2. “exposure” biyobelirteçler: karsinojene maruz kalmanında ölçülmesini içeren risk faktörleridir.
3. “surrogate endpoin” biyobelirteçler, başlangıç ile kanser gelişimi arasında oluşan dokudaki biyolojik değişikliklerdir. Bu biyobelirteçler kısa süreli kemoprevansiyon çalışmalarında son nokta olarak kullanılmıştır ve kansere yol açan histolojik değişiklikler, proliferasyon göstergeleri ve genetik değişiklikleri kapsar. 

4. Doğrudan karsinogenezle ilişkili olabilen yada olmayabilen “drug-effect” biyobelirteçleri (serum glutatyon redüktaz aktivitesi, ornitin dekarboksilaz aktivitesi) ilaçların biyokimyasal etkisini izlemekte kullanılır.
5. Prognostik biyobelirteçler: tedaviden bağımsız olarak kanserin prognozuyla ilgili bilgi sağlarken
6. Predictive biyobelirteçler tedaviye yanıta ilişkin bilgi verir.

Meme kanseri için “prognostik ve prdeiktif olmaya aday” biyolojik göstergeler:

1. Prolifere edici hücre nükleer antijeni (PCNA: proliferating cell nuclear antijen); BrUdRve Ki-67 gibi proliferasyon belirteçleri.
2. Bcl-2 vebax:bcl-2 oranı gibi apopitoz belirteçleri
3. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF: vascular endothelial growth factor) gibi anjiogenez belirteçleri ve anjiogenezis endeksi
4. İnsan epidermal büyüme reseptörü (HER:human epidermal growth receptor)-2/neu ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFr: epidermal growth factor receptor) gibi büyüme faktörleri ve büyüme faktörü reseptörleri 
5. P53’tür.

Proliferasyon Göstergeleri: 

• PCNA ( Proliferating cell nuclear antigen), DNA polimeraz ile ilişkili bir nükleer proteindir; ekspresyonu G1’de artar, G1/S aralığında maksimuma ulaşır ve sonra G2’de azalır.
• PCNA için immünohistokimyasal boyama meme dokusunda proliferasyon olan alanları ortaya koyar.
• PCNA ile hücre döngü dağılımları, BrUdr ve proliferasyon ilişkili Ki-67 antijeni arasında iyi bir bağlantı olduğu görülmektedir.
• Bu proliferasyon göstergeleri hücre döngüsünün farklı evreleriyle ilişkilidir ve hiçbiri eşdeğer değildir.
• İnsan meme kanseri örneklerinde PCNA ve Ki-67 ekspresyonu, aşırı p53 ekspresyonuyla , yüksek S-evre fraksiyonuyla, anöploidiyle, yüksek mitotik endeksle ve yüksek histolojik gradla pozitif bir ilişki gösterirken, Ö reseptör içeriğiyle bağlantısı (-)’tir. 

Apopitoz Göstergeleri:

• Programlanmış hücre ölümünde p53’e bağımlı ya da bağımsız faktörlerle tetiklenmiş olabilecek değişiklikler, meme kanserinde önemli prognostik ve prediktif biyobelirteçler olabilirler.
• Bcl-2 ailesi proteinlerinin apopitozda inhibitör ve indüksiyon işlevi gördükleri ve apopitozda düzenleyici bir basamak görevi gördükleri düşünülmektedir.
• Bcl-2 doğrudan hücresel proliferasyonu arttırmak yerine apopitozu inhibe ederek etkisini gösteren tek onkogendir.
• Ölüm sinyal proteini; bax, “wild type” (normal) p53 ve/veya APO-1/fos’un varlığında genotoksik stresle ve büyüme faktörü eksikliği ile indüklenir. 
• Bax:Bcl-2 oranı, prognostik ve öngörüsel önemi olan hücre içi düzenleyici mekanizmaları temsil eder.
• Meme kanserinde, bcl-2’nin aşırı ekspresyonu; yüksek histolojik gradla, aksiller LN metastazlarıyla ve hastalıksız ve genel sağkalım oranlarında azalmayla bağıntılıdır.
• Bax expresyonunda azalmada aksiller ln metastazları , KT’ye kötü yanıtı ve genel sağkalımda azalmayla ilişkilidir. 

Anjiogenez Göstergeleri

• • Meme kanserinin büyüme ve invazifliği için anjiogenez gereklidir ve oksijen ve besin alımı ile endotelyal hücrelerle büyümeyi destekleyen sitokin salgılanmasının da aralarında yer aldığı, birkaç farklı mekanizmayla kanserin ilerlemesini destekler.
  • Vasküler Endotelyal büyüme faktörü (VEGF:vascular endothelial growth factor) transmembran tirozin kinaz reseptörlerine bağlanarak etkisini indükler. 
  • İnvazif meme kanserinde VEGF’nin aşırı ekspresyonu mikrodamar yoğunluğunda artış ve nod (-) meme kanserinde yineleme ile ilişkilidir. 
  • Mikrodamar yoğunluğunu (CD31 ekspresyonu) trombospondin ekspresyonu (negatif bir anjiogenez modülatörü) ve p53 ekspresyonuyla birleştiren bir anjiogenez endeksi geliştirilmiştir.
  • Hem VEGF ekspresyonu hem de anjiogenez endeksinin meme kanserinde prognostik ve prediktif önemi olabilir. 
  • Antianjiogenez meme kanseri tedavisi artık insanlara yönelik çalışmalarda incelenmeye başlanmıştır.

• Ek Bilgi

• • p53, ya da diğer adıyla tümör protein 53 (TP53), hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Birçok organizmada kanseri baskılamak için çok önemli bir proteindir. TP53, genomda mutasyon olmasını önleyerek genom stabilitesini korur. p53, hücre içerisinde dörtlü (tetramer) bağ yapmış halde işlevseldir.
  • Kanser önleyici birçok işlevi vardır;
  • DNA zarar gördüğünde DNA tamir proteinlerini harekete geçirir. 
  • DNA tamir edilemeyecek kadar zarar gördüğünde “apoptoz“u (programlanmış hücre ölümü) başlatır.
  • Bu gen insanların 17. kromozomunda bulunur.
  • Başka hayvanlarda da görülür;

• Ek Bilgi

• • Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) epidermal büyüme faktörü ailesinin üyelerinin etki ettiği hücre zarında bulunan reseptör[1]. 
  • EGF reseptörü, reseptörlerin ErbB ailesine mensuptur. 
  • EGFR ekspresyonu veya akvitesini etkileyen mutasyonlar kanser gelişimine neden olabilir
  • The epidermal growth factor receptor is a member of the ErbB family of receptors, a subfamily of four closely related receptor tyrosine kinases: 
  • EGFR(ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) ve Her 4 (ErbB-4). 
  • EGFR (epidermal growth factor receptor) exists on the cell surface and is activated by binding of its specific ligands, including epidermal growth factor and transforming growth factor α (TGFα) 

• Ek Bilgi

• Mutations that lead to EGFR overexpression (known as upregulation) or overactivity have been associated with a number of cancers, including lung cancer, anal cancers[6] and glioblastoma multiforme 
• The identification of EGFR as an oncogene has led to the development of anticancer therapeutics directed against EGFR, including gefitinib[9] and erlotinib for lung cancer, and cetuximab for colon cancer. 
• Many therapeutic approaches are aimed at the EGFR. Cetuximab and panitumumab are examples of monoclonal antibody inhibitors 
• Ki-67:
• Ki-67 is an excellent marker to determine the growth fraction of a given cell population. 
• The fraction of Ki-67-positive tumor cells (the Ki-67 labelling index) is often correlated with the clinical course of cancer. 
• The best-studied examples in this context are carcinomas of the prostate and the breast. 
• For these types of tumors, the prognostic value for survival and tumor recurrence have repeatedly been proven in uni- and multivariate analysis. 
• Ek Bilgi
• HER2/neu (also known as ErbB-2, ERBB2) stands for “Human Epidermal growth factor Receptor 2” and is a protein giving higher aggressiveness in breast cancers. It is a member of the ErbB protein family, more commonly known as the epidermal growth factor receptor family. HER2/neu has also been designated as CD340 (cluster of differentiation 340) and p185. 
• HER2 is a cell membrane surface-bound receptor tyrosine kinase and is normally involved in the signal transduction pathways leading to cell growth and differentiation. It is encoded within the genome by HER2/neu, a known proto-oncogene. 
• The HER2 gene is a proto-oncogene located at the long arm of human chromosome 17 
• Ek Bilgi
• Approximately 15-20 percent of breast cancers have an amplification of the HER2/neu gene or overexpression of its protein product.[3] Overexpression of this receptor in breast cancer is associated with increased disease recurrence and worse prognosis. Because of its prognostic role as well as its ability to predict response to trastuzumab (Herceptin US brand name) (see below), breast tumors are routinely checked for overexpression of HER2/neu. Overexpression also occurs in other cancer such as ovarian cancer, stomach cancer, and biologically aggressive forms of uterine cancer, such as uterine serous endometrial carcinoma.[4] 
• Gene cloning showed that neu, HER2, and ErbB2 were the same. 
• Clinically, HER2/neu is important as the target of the monoclonal antibody trastuzumab (marketed as Herceptin). Trastuzumab is only effective in breast cancer where the HER2/neu receptor is overexpressed. One of the mechanisms of how traztuzumab works after it binds to HER2 is by increasing p27, a protein that halts cell proliferation 

Büyüme Faktörü Reseptörleri ve Büyüme Faktörleri:

• Meme kanserinde EGFr’ nin aşırı ekspresyonu Ö reseptörü (-)’lik durumu ve aşırı p53 ekspresyonuyla ilişkilidir.
• Aynı şekilde meme kanserinde HER2/neu büyüme faktörü reseptörü için İHK membran boyamasındaki artış da aşırı p53 ve ki-67 ekspresyonu ve Ö reseptörü-negatiflik durumuyla bağıntılıdır.
• HER2/neu, büyüme faktörü reseptörlerinin EGFr ailesindendir ve burada ligand bağlanması, reseptör içindeki tirozin kinaz alanları tarafından tirozin fosforilazasyonuyla sonuçlanır.
• Tirozin fosforilizasyonunu sinyal transdüksiyonu izler ve bu da hücre davranışında değişikliklerle sonuçlanır.
• Bu reseptör ailesinin önemli özelliği, transmadülasyon yani kompleksteki her iki reseptörün transfosforilizasyon ve transaktivasyonuna yol açmasıdır.
• HER’/neu reseptörü için özgül bir ligandın olmaması, HER2/neu’nun diğer EGFr aile üyelerinin sinyallerini modüle ederek, tek başına koreseptör olarak işlev görüyor olabileceğini düşündürmektedir.
• Anti-HER2/neu tedavisi artık önemli bir meme kanseri tedavisidir

p53:

• Hücre döngüsünün durmasında 
• DNA onarımında 
• Programlanmış hücre ölümünde önemli rol oynar.
• p53 geninin mutasyonu p53 proteininde şekilsel değişikliklere neden olur, bu da protein yarılanma ömründe artış ve İHK testlerde aşırı ekspresyonla sonuçlanır.
• Meme kanserinde aşırı p53 ekspresyonu: 
• Yüksek nükleer grad 
• Yüksek proliferatif fraksiyon
• Anöploidi 
• HER2/neu aşırı ekspresyonu ve hormon reseptör-negatiflik durumuyla bağlantılıdır.
• Retrospektif birkaç insan meme kanseri çalışmasında elde edilen sonuçlar, p53’ün meme kanserinde prognozu ve tedaviye yanıtı belirlemede bir rolü olduğunu düşündürmektedir.

Biyobelirteçlerin Birlikte Ekspresyonu:

• Meme kanseri için en iyi tedaviyi seçmek, hem prognozun doğru değerlendirilmesini hem de tedaviye yanıtın doğru öngörülmesini gerektirir.
• Günümüz biyobelirteçleri her iki durumada uygun değildir.
• Günümüzde tedaviye ilişkin kararlar klinikopatolojik faktörler temelinde alınır.
• Alabama meme kanseri projesinde yer alan kadınlardan prospektif olarak toplanan meme dokusu arşivi kullanılarak meme kanseri prognozunun moleküler biyobelirteçlerinin bir analizi gerçekleştirilmiştir.
• 15 yıllık takip sonucunda HER2/neu ve aşırı p53 ekspresyonu kombinasyonunun hastalıksız ve genel sağkalımı klinikopatolojik faktörlerden çok daha doğru tahmin ettiği saptanmıştır.
• Mikrodiseksiyon tekniklerinin yüksek yoğunluklu oligonükleotid diziler ve gen ekspresyonuna yönelik diğer işlem hızı yüksek analizlerle birleştirilmesi artık meme kanser dokularında birden çok değişikliğin aynı zamanda incelenmesine olanak vermektedir.
• Biyoenformatikler, elde edilen çok sayıdaki verinin sınıflandırma ve analizi için araçlar sağladığından , bu teknikler meme kanseri hastalarının prognoz değerlendirmesi ve tedaviye yanıtın tahmin edilmesi için ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmesine olanak vermektedir.

MEME KANSERİ TEDAVİSİNE GENEL BİR BAKIŞ

• Meme kanseri tanısı konduktan sonra hastaya önerilecek tedavi hastalığın evresiyle belirlenir.
• Tedaviye başlamadan önce, hem hasta hem de cerrahın mutlaka planlanan tedavi sürecine ilişkin ortak bir net bakış açısı olmalıdır.

In situ Meme Kanseri (Evre 0):

• Hem LCIS hemde DCIS’nun atipik hiperplazi ve ya mikroinvazif kanserden ayırt edilmesi zor olabilir.
• İn situ kanserin boyutlarını belirlemek ve ikinci bir kanser odağını dışlamak için 2 taraflı mamografi çekilmelidir.
• LCIS , invazif hastalık için bir prekürsörden çok, riskte artışı ifade eden bir belirteç olarak kabul edildiğinden, günümüz LCIS tedavisi tamoksifenle birlikte ya da tek başına hastanın takipte tutulmasıdır.
• Tedavinin hedefi , bu gibi kadınların %25-35’inde sonradan gelişen invazif kanseri erken evrede saptamak ya da önlemektir.
• LCIS’in çıkartılmasının hiçbir yararı yoktur, zira bu hastalık yaygın bir şekilde her iki memeyi de tutar ve invazif kanser riski her iki meme içinde eşittir.
• Risk azaltıcı bir strateji olarak tamoksifen kullanılması LCIS tanısı alan kadınlarda mutlaka dikkate alınmalıdır.
• DCIS’li ve yaygın hastalığa (iki ya da daha fazla kadranda) ait kanıt bulunan kadınlarda mastektomi gerekir.
• Sınırlı hastalık bulunan kadınlarda lumpektomi ve RT tavsiye edilmektedir.
• 0.5 cm’den küçük, tek başına lumpektomi yapılabilir.
• Palpe edilemeyen DCIS’de cerrahi rezeksiyona yol gösterici olarak iğne lokalizasyon teknikleri kullanılır.
• Tüm DCIS hastalarında adjuvan tamoksifen tedavisi düşünülür.
• DCIS için meme koruyucu tedavinin değerlendirilmesine karşın altın standart mastektomidir.
• Mastektomiyle tedavi edilen kadınlarda lokal yineleme ve mortalite oranları %2’den azdır.
• Lumpektomi ve adjuvan radyasyon tedavisi uygulanan kadınlarda da benzer mortalite oranları kabul edilmekle birlikte lokal yineleme oranları %9’a çıkmaktadır.
• Bu rekürrenslerin %45’i invazif kanser şeklinde olmaktadır.
• Rekürrenslerin sıklıkla ilk ameliyat bölgesinde oluştuğunu ve bundan da kanserin biyolojisinden çok DCIS’in yetersiz eksizyonunun sorumlu olduğunu göstermişlerdir.
• Hem Lagios hem de Gump çapı 2.5 cm’den büyük olan kanserlerde , temiz sınırlara ilişkin histolojik çalışmanın yeteri kadar detaylı ve ciddi yapılmadığı durumlarda ve komedo tipteki DCIS’de rekürrens olasılığının daha fazla olduğunu belirtmişlerdir.

Erken Evre İnvaziv Meme Kanseri (Evre I, IIa or IIb)

• NSABP B-06’da evre I ve II meme  kanseri tedavisinde RT ile birlikte ya da tek başına lumpektomi ile total mastektomi karşılaştırılmıştır.
• Hastalıksız sağ kalım oranlarında, adjuvan RT olsun yada olmasın total  mastektomi yada lumpektomiden sonra bir fark olmadığını doğrulamıştır.
• Sadece lumpektomi uygulanan grupta memede rekürrens oranı (%35), lumpektomi ve adjuvan RT yapılan gruba göre (%10) daha yüksektir.
• Halen, aksiller LN durumunun değerlendirilmesiyle birlikte mastektomi ve meme koruyucu tedavi  (aksiller lenf nodu durumunun değerlendirilmesiyle lumpektomi ve RT) evre I ve II meme kanseri için eşdeğer tedaviler olarak kabul edilmektedir.
• Aksiller LNP veya sentinel aksiller lenf nodunda metastatik hastalık varlığında aksiller LND yapılması gerekir.
• Önemli kozmetik avantaj nedeniyle MKC tüm hastalarda düşünülmelidir.

MKC’nin rölatif Kontrendikasyonları: 

1. Meme yada göğüs duvarına önceden RT uygulanmış olması
2. Cerrahi sınırda tümör olması veya re-eksizyondan sonra cerrahi sınırlar hakkında kesin bir karar verilememesi
3. Mültisentrik hastalık
4. Skleroderma veya diğer bağ dokusu hastalıklarıdır.

• Geleneksel olarak erken evre invazif meme kanserinde düzey I ve II aksiller LND yapılmaktaydı
• SLN bx günümüzde kabul görmüştür
• T1 veya T2 primer meme kanseri, klinik olarak tutulmamış aksiller lenf nodları olması ve neoadjuvan KT almamış olmaları gerekir.
• SLN bulunamaz ya da metastaz ile tutulduğu anlaşılırsa , aksiller LND yapılmalıdır.
• Bazı yaşlı hastalarda ya da ciddi eş zamanlı hastalığı bulunanlarda olduğu gibi adjuvan tedavi seçimi aksiller lenf nodlarının durumundan etkilenmeyecekse, sentinel LN bx yapmak gerekmeyebilir.
• Erken invazif meme kanseri için adjuvan KT, tüm nod (+) kanserlerde, 1 cm’den büyük tüm olgularda ve nod (-) ancak çapı 0.5 cm’den büyük olan kanserlerde olumsuz prognostik özellikler varlığında düşünülür.

Olumsuz prognostik özellikler:

1. Lenfovasküler invazyon 
2. Yüksek nükleer grade 
3. Yüksek histolojik grade 
4. HER2/neu aşırı ekspresyonu ve 
5. (-) hormon reseptör durumu yer alır.

• Kanserleri >1 cm ve reseptör (+) hastalarda TAmoksifen tedavisi düşünülür.
• HER2/neu ekspresyonu tüm yeni tanı almış meme kanserli hastalarda belirlenir ve nod (-) meme kanseri bulunan hastalarda prognostik bilgi sağlamak, çeşitli KT rejimlerinin rölatif etkinliğini tahmin etmek, metastatik ya da rekürren meme kanseri bulunan kadınlarda Herceptin’den sağlanacak yararı tahmin etmek için kullanılır. 

Lokal İleri Evre Meme Kanseri (EVre IIIa yada IIIb):

• Klinik olarak saptanmış uzak metastaz yoktur.
• Optimum lokorejyonel ve uzak hastalıksız sağkalım için bu hastalarda; cerrahi, KT ve RT  kombine edilmiştir.
• Evre IIIa hastalar ameliyat edilebilenler ve edilemeyenler olarak ikiye ayrılır:
• Operable Evre IIIa hastalığı bulunan kadınlarda cerrahi tedavi genellikle MRM, takiben adjuvan KT ve sonrasında adjuvan RT’dir.
• Adjuvan KT; uzak hastalıksız sağkalımı maksimum düzeye çıkarmak için kullanılırken, lokorejyonel hastalıksız sağkalımı maksimum düzeye çıkarmak için RT tercih edilir.
• Seçilmiş evre IIIa hastalarda, primer kanserin çapını azaltmak ve MKC’ye olanak sağlamak için başlangıç (neoadjuvan) KT’si kullanılır.
• Inoperable Evre IIIa ve IIIb  meme kanserinde neoadjuvan KT, lokorejyonel kanser yükünü azaltmak ve sonradan lokorejyonel kontrol sağlamak üzere yapılacak ameliyata olanak vermek için uygulanır.
• Bu koşullarda ameliyatı adjuvan KT ve RT izler

İnternal Mammariyan Lenf Nodları:

• İM  lenf nodlarında metastatik hastalık olabilir.

1. Akciğer grafide
2. BT’de
3. Deri tutulumuyla birlikte
4. Tek başına ağrısız bir parasternal kitle şeklinde olabilir.

• Şüpheli tutulumda RT uygulanması yönünde fikir birliği yoktur, bariz olarak tutulmuş İM lenf nodlarının tedavisinde sistemik KT ve RT kullanılır.

Uzak Metastazlar (Evre IV):

• Tedavi şifa değil sağkalımı uzatmak ve yaşam kalitesini arttırmak amacıyla yapılır.
• Sitotoksik KT yerine toksisitesi çok daha az olan hormonal tedaviler tercih edilir.

Primer hormon tedavisi için uygun adaylar:

1. Hormon reseptör (+) kanseri bulunan kadınlar
2. Sadece kemik ya da yumuşak doku metastazı olanlar 
3. Sınırlı ve asemptomatik viseral metastazları olanlardır.

Sistemik KT;

1. Hormon reseptör (-) kanserleri
2. Semptomatik viseral metastazları 
3. ve hormonoterapiye dirençli metastazları olan kadınlarda endikedir.

• Anatomik olarak lokalize problemlerde soruna yönelik cerrahi uygulanabilir.
• Kemik metastazı olan kadınlarda KT’ye ve hormonoterapiye ek olarak bifosfonatlar düşünülmelidir. 
• Evre IV meme kanseri tedaviye genellikle %10-20 olguda tam yanıta ulaşan iyi yanıtlar verir, ancak bu olgularda hastalıksız uzun süreli yaşam enderdir.
• Lokal hastalığın kontrolu sıklıkla cerrahi veya radyoterapi ile sağlanır. 
• External-beam ışınlama semptomların ve kemik metastazlarına bağlı ortaya çıkan ağrının palyasyonunda önemli rol oynar.
• 1.Histolojik tanı ve ER ile PR düzeylerinin tayini için cerrahi biyopsi yapılır. Lokal hastalığın kontrolu için external-beam ışınlama veya tuvalet mastektomi uygulanabilir.
• 2.Eğer viseral hastalık yoksa ve ER ile PR leri pozitif ise hormonal tedavi mükemmel bir ilk tedavidir. 
• 3.Eğer viseral hastalık varsa ER bakılmaksızın KT uygulanabilir.

Lokorejyonel Rekürrens: 

• 2 gruba ayrılırlar: mastektomi geçirenler ve lumpektomi geçirenler.
• Mastektomi geçirenlere cerrahi rezeksiyon ve rekonstrüksiyon uygulanır
• KT ve antiöstrojen tedavi değerlendirilir ve eğer göğüs ön duvarına daha önce RT uygulanmışsa adjuvan RT yapılır.
• İlk operasyonda MKC yapılanlarda mastektomi ve uygun olan rekonstrüksiyon gerçekleştirilir.
• KT ve antiöstrojen tedavisi düşünülür.
• Erkek meme kanserinde ostrojen ve progesteron reseptoru pozitifl
• iği %80-90 arasında değişmektedir (9). Hormon reseptorleri
• pozitif olan erkek hastalarda tedavide tamoksifen tercih edilmektedir.
• Erkek hastaların adjuvan tedavileri genelde postmenapozal
• kadın hastalarınkine benzer şekilde duzenlenmesine karşın aromataz
• inhibitorleri tedavide kullanılmamaktadır. Bunun nedeni
• erkeklerdeki ostrojenin vucuttaki kaynağının testisler olması ve
• yağ dokusunda aromataz enzimi yardımıyla uretilen ostrojen miktarının
• ihmal edilebilir duzeyde olmasıdır.
• MEME KANSERİ TEDAVİSİNE GENEL BİR BAKIŞ
• Erkeklerde tumorun genelde subareolar yerleşimli ve meme dokusunun az olması nedeniyle meme koruyucu cerrahi uygulama olanağı kısıtlıdır. 
• Onceki calışmalarda %8.5-10 arasında değişen meme koruyucu cerrahi oranları bildirilmiştir, ancak lokal nuks oranları da %20-40 arasında değişmektedir (7). 
• Bu nedenlerle, modifi ye radikal mastektomi en yaygın uygulanan cerrahi tedavi yontemidir

Meme Kanserinin Prognozu:

• Evre I 5 yıllık sağkalım %94
• Evre IIa “ “ %85
• Evre IIb “ %70
• Evre IIIa “ %52
• Evre IIIb “ %48
• Evre IV “ %18 olarak saptanmıştır. 

MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER

İğne lokalizasyonu ile Eksizyonel Biyopsi: 

• Eksizyonel biyopsi meme lezyonunun normal görünümlü meme dokuları sınırına kadar bütünüyle çıkartılmasını ifade eder.
• En iyi cerrahi skarlar genellikle, subareolar ve santral olarak lokalize meme lezyonlarına ulaşılmasına olanak veren sirkumareolar insizyonla elde edilir.
• Biyopsi insizyonlarını daha sonra gerek duyulabilecek mastektomi deri insizyonlarının sınırları içinde tutmaya çalışmak önemlidir.
• Yara drenajından kaçınılır ve cilt emilebilen 4-0 ya da 5-0 monofilaman sütürler kullanılarak deri devamlı ve sübkutan kapatılır.
• Cerrah mamografi eşliğinde işaretlenmiş lokalizasyon telini kılavuz olarak kullanarak bir miktar normal meme dokusu ile birlikte kuşkulu meme lezyonlarını çıkarır ve çıkarılan spesmene radyolojik inceleme yapılır.

MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- Sentinal LN X

• Esas olarak erken evre (T1, T2 , N0) meme kanseri olan kadınlarda kullanılır.
• T3 , N02da doğru sonuç vermekle birlikte bu kadınların yaklaşık %75’inde palpe edilemeyen aksiller LN metastazı olacaktır.
• Neoadjuvan KT yapılan kadınlarda MKC yapılabilmesi için sentinal LN bx uygulanabilir olmalıdır.
• Bu işlem palpe edilebilir LAP varlığında, 
• Daha önce aksiller cerrahi, KT ya da RT alanlarda ve multifokal meme kanserlerinde kontrendikedir.
• Büyük prospektif çalışmalardan elde edilen kanıtlar, ameliyat sırısında radyoaktif kolloidin gamma probuyla saptanması ile ameliyat sırasında izosülfan mavi boyanın görüntülenmesinin birleştirilmesinin , bu maddelerin tek başına kullanılmasından daha doğru sonuçlar verdiğini düşündürmektedir.
• Bazı cerrahlar gerekli olmamasına rağmen ameliyat öncesi lenfosintigrafi yapmaktadırlar.
• Ameliyattan 1 gün önce veya ameliyat sabahı radyoaktif kolloid enjekte edilir.
• 0.2-0.5 ml 0.5 mCi’ilk 0.2 mikron Tecnesyum 99 sülfür kolloid kanser alanına ya da deri altına enjekte edilir (3-4 ayrı enjeksiyon).
• Deri altı enjeksiyonları kansere yakın ya da subareolar olarak yapılır.
• Ameliyat masasında ayrıca 4 ml’lik izosülfan mavi boya enjekte edilir, ancak fazladan 1 ml’lik bir miktar kanser ile üstteki deri arasına verilir. 
• Palpe edilemeyen kanserlerde enjeksiyon perop. US yada stereotaktik kılavuzluğunda yerleştirilen bir tel lokalizasyonuyla yönlendirilir.
• Öncesinde eksizyonel bx yapılmış hastalarda enjeksiyon bx boşluğuna değil, etrafına yapılmalıdır.
• SLN hem gamma prob hemde afferent lenf damarları ve lenf nodunun içindeki izosülfan mavi boyanın görüntülenmesiyle de saptanabilir.
• SLN in vivo ve ex vivo 10 sn sayım yapılır.
• Diğer mavi lenf nodları ve radyasyon sayımı ex vivo 10 sn sayımın %10’undan fazla olan sentinal LN’ları çıkarıldığında, en az yanlış (-( oranı elde edilir. 

MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- MKC

• Primer meme kanserinin bir miktar normal görünümlü meme dokusu ile birlikte rezeksiyonunu, 
• Adjuvan RT yapılmasını 
• Aksiller LN durumunun değerlendirilmesini içerir.
• Primer meme kanserinin eksizyonu:

1. Segmental rezeksiyon
2. Lumpektomi 
3. Parsiyel mastektomi 
4. Tilektomi olarak da adlandırılır.

• MKC halen Evre I ve II invazif meme kanseri bulunan kadınlarda standart tedavidir.
• DCİS’i bulunan kadınlarda sadece primer meme kanserinin rezeksiyonu ve adjuvan RT yeterlidir.
• Lumpektomi yapılırken, deri insizyonu meme kanserinin üzerinden ve meme başı-areola kompleksine konsantrik uzanan kurvilineer bir insizyon şeklinde yapılır.
• Meme kanseri , en az 2 mm’lik bir temiz cerrahi sınır elde etmeye yetecek kadar normal görünümlü meme dokusuyla birlikte eksize edilir.
• Spesmen patolog için işaretlenir ve önceden anlatıldığı gibi cerrahi yataktan ek kavite traşları yapılır.
• Hormon reseptör durumu ve HER2/neu ekspresyonuna ilişkin talepler patoloğa bildirilir.
• İpsilateral LND hastalığın evreleme ve bölgesel kontrolü amacıyla eksize edilir.
• Düzey I ve II’den 10-15 LN sıklıkla hastalığın evrelemesi için yeterli kabul edilir. 
• Klinik olarak LAP olmayan hastalarda SLN tercih edilir.
• SLN metastatik hastalık taşımıyorsa aksiller LND’dan kaçınılır.
• Memedeki kanserin tam olarak alınmasından emin olmak cerrahın sorumluluğudur.
• Canlı meme kanseri meme skarıyla birleşirse , kötü oksijenlenir ve sonuçta RT’ye karşı duyarlılığı azalır.
• Cerrahi sınırların temiz olduğu durumlarda, lokal rekürrens olasılığı en aza inecek ve şifa oranları artacaktır.
• MKC’den sonra meme kanserinin lokal rekürrensi esas olarak cerrahi sınırların temiz olup olmamasına bağlıdır.
• Re-eksizyon ile temiz sınır elde edilemezse mastektomi gerekir.

MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- MASTEKTOMİ VE AKSİLLER DİSEKSİYON 

Mastektomi ve Aksiller Diseksiyon:

• Deri koruyucu mastektomi ile tüm meme dokusu, meme başı-areola kompleksi ve eksize edilen skarların çevresindeki 1 cm’lik deri çıkartılır.
• T1-T3 kanserlerde deri koruyucu mastektomi uygulandığında rekürrens oranı %2’den azdır.
• Pektoralis major kasının fasyasıda çıkarılır
• Disseksiyonun lateral sınırı latissimus dorsi kasıdır
• Lateral göğüs duvarı, aksilla ve üst kolun medial yüzünün derisinin innervasyonunun interkostal sinirlerin lateral kutanöz dallarınca sağlandığı gösterilmiştir.
• Aksiller LN diseksiyonu: aksiller venin anterior ve inferior kısımları ortaya konarak, lateralden mediale doğru devam eder.
• Aksiller ven ve latissimus dorsi kasının ön kenarının kesişme noktasındaki gevşek areolar doku lat. (aksiller) LN grubunu (düzey I) içerecek şekilde inferomediale doğru sıyrılır.
• Derin aksiller bölgede torakodorsal arter, ven ve siniri korumak için dikkatli olunmalıdır.
• Lateral LN grubu ile birlikte subskapular lenf nodu grubu (düzey I) ve eksternal mammary LN grubu (düzey I) de çıkartılır.
• Aksiller venin ön tarafındaki disseksiyon santral LN grubu (düzey II) ve apikal (subklaviküler) LN grubunun (düzey III)  çıkartılmasına olanak sağlar.
• Bu disseksiyonun superomedial sınırı klavipektoral fasyadır (Halsted ligamanı).
• Rotter lenf nodları (düzey I) çıkartılırken pektoralis minor kasına yapışık olarak bırakılmaktadır.
• Pektoralis major kasının hem lateral hem de başlarının innervasyonunu garantiye almak için medial ve lateral pektoral sinirler sırasıyla korunur.
• Total (simple-basit) mastektomiden tüm meme dokusu, meme başı- areola kompleksi ve deri çıkartılır.
• Genişletilmiş basit mastektomi ile tüm meme dokusu, meme başı-areola kompleksi ve deri ve düzey I aksiller LNları alınır.
• MRM’de tüm meme dokusu, meme-başı areola kompleksi, deri ve düzey I ve II aksiller LN’ları eksize edilir.
• Halsted Radikal mastektomide: tüm meme dokusu ve deri, meme başı-areola kompleksi pektoralis minor ve major kasları ile düzey I;II;III aksiller lenf nodları alınır.
• Meme kanseri için KT, hormonoterapi ve RT radikal mastektomi gereksinimini neredeyse ortadan kaldırmıştır.

Primer meme kanserlerinde:

• RT’den kurtulmak isteyen kadınlar
• Yaygın intraduktal komponentin olması
• Subareolar ve memenin santral bölümünü tutan büyük tümörler 
• Mültisentrik primer kanseri olan kadınlarda da mastektomi uygulanır.
• MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- MODİFİYE RADİKAL MASTEKTOMİ
• MRM’de düzey III (apikal) aksiller LN’ları alınmaz.
• Patey modifikasyonu P. Minor kasının ve düzey III aksiller lenf nodlarının tümüyle diseksiyonuna olanak sağlar.
• MRM aksillanın lateral nörovasküler pedikülü içinde seyreden ve genellikle pektoralis minöre penetre olarak pektoralis majörün lateral kenarını besleyen medial (anterior torasik) pektoral sinirin korunmasına olanak sağlar.
• MRM sınırları: lateralde latissimus dorsi kasının anterior kenarı, medialde sternum orta hattı, üstte subklavius kası ve altta inframammariyan kıvrımın 2-3 cm aşağısında memenin kaudal uzantısıdır.
• Deri flep kalınlığı 7-8 mm’dir.
• Deri flepleri tam ayrıldıktan sonra PMkasının fasyası ve üstteki meme dokusu eksize edilir.

MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- MODİFİYE RADİKAL MASTEKTOMİ

• Lateral ve subskapular LN gruplarını (düzey I) da kapsayan Latissimus dorsi kasının anterior ucu ile aksiller venin noktasındaki  areolar dokular, inferomedial yönde disseke edilir.
• Torakodorsal nörovasküler pedikülün korunmalıdır.
• Takiben diseksiyon mediale doğru santral aksiller LN grubunun (düzey II) eksizyonuyla devam eder.
• Nervus torasikus longus’u ortaya konur ve serratus anterior kasının fasyasına girdiği yere kadar takip edilir.
• Bu sinirde hasar serratus anterior kasında denervasyon olması ve kanat skapula ve omuz ekleminde zayıflığa neden olacaktır.
• Aksillanın apeksinde ele gelen bir LAP varsa, pektoralis minör kasının tendinöz kısmı, korakoid uzantıya yapıştığı yerden kesilir, böylece aksiller venin medial kısmı kostoklaviküler (Halsted) ligamana kadar diseke edilir.
• Patey modifikasyonunda pektoralis kası çıkarılır ancak genellikle tendonum korakoid uantı üzerine yapıştığı noktadan ayırarak kasın geri kalanına dokunulmamaktadır.
• Seroma %30 vakada oluşur.
• MRM sonrası fonksiyonel olarak belirgin lenfödem insidansı %10’dur.
• Lenfödem gelişiminde predispozan faktörler:
• Geniş aksiller LN disseksiyonu 
• RT
• Patolojik lenf nodlarının varlığı
• Obezitedir 
• Mastektomi sonrası kapatılamayan cilt deri grefti veya myokutanöz fleplerle kapatılır.

MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- Meme ve Göğüs Ön Duvarının Rekonstrüksiyonu

• Erken evre meme kanserinde rekonstrüksiyon aynı seansta yapılabilirken, ileri evre meme kanseri için ameliyattan sonra rekonstrüksiyon hastalığın lokorejyonel kontrolünün sağlandığından emin olmak için adjuvan tedavinin tamamlanmasından 6 ay sonra yapılır.
• En sık latissimus dorsi ve rektus abdominis miyokutanöz flepler en sık kullanılır.
• LD; torakodorsal arter ve post. İnterkostal arterlerin dallarından kanlanan LD kası ve üzerindeki deri adacığından oluşur.
• TRAM miyokutanöz flep ise derin inf. Epigastrik arterden gelen damarlarca beslenir.
• MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE CERRAHİ TEKNİKLER- Meme ve Göğüs Ön Duvarının Rekonstrüksiyonu
• Göğüs ön duvar kemik bölümüne invazyon varsa bu yapı rezeke edilmelidir.
• Sadece bir yada 2 kaburga alınmış ve defekt yumuşak doku örtüsü ile kapatılmışsa, skar dokusu göğüs ön duvarını stabilize edeceği için sıklıkla kemik defektinin rekonstrüksiyonu gerekmez.
• 2 kaburgadan fazlası eksize edilmişse göğüs duvarının Marlex greft ile stabilize edilmesi tavsiye edilir.
• Daha sonra LD ya da TRAM flep kullanılarak greftin üzeri yumuşak dokuyla kapatılır.

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – RADYOTERAPİ

• RT meme kanserinin tüm evrelerinde kullanılır.
• Lumpektomi ya da re-eksizyonla negatif sınırlar elde edilen sınırlı DCIS’li (evre 0) kadınlarda lokal rekürrens riskini azaltmak için adjuvan RT uygulanır.
• <0.5 cm küçük, solid, kribriform ya da papiller alt tiplerin düşük gradli DCİS’lerinde yaklaşım tek başına eksizyondur.
• Lumpektomi ya da re-eksizyonla negatif sınırların elde edildiği evre I, IIa ya da IIb meme kanseri bulunan kadınlarda lokal rekürrens riskini azaltmak için RT uygulanır.
• Mastektomiyle tedavi edilmiş, cerrahi sınırlarda ca bulunan kadınlar, göğüs ön duvarı ve supraklaviküler LN’larına adjuvan RT uygulanmasının zorunlu kılacak ölçüde yüksek rekürrens riski taşırlar. 
• 4 ya da daha fazla aksiller LN tutmuş metastatik hastalık bulunan kadınlarda ve 1 ila 3 lenf nodunu tutan metastatik hastalık bulunan menopoz öncesi kadınlarda da rekürrens riski yüksektir ve bu hastalar göğüs ön duvarı ve supraklaviküler lenf nodlarına  yönelik RT uygulaması için adaydırlar.
• Lokal ileri meme kanseri (evre IIIa ve ya IIIb) olan kadınlar da hastalığın rekürrens riski yüksektir ve bu riski azaltmak için adjuvan RT uygulanır.
• Evre IIIa ve IIIb meme kanseri için güncel tavsiyeler: 

1. NEA-KT+ Aksiller LND ile veya sadece Lumpektomi+ RT (meme ve supraklaviküler Lenf nodları)
2. NEA-KT+ Aksiller LND ile veya sadece Mastektomi + RT (göğüs duvarı ve supraklaviküler lenf nodlarına )
3. NEA-KT+ Aksiller LND ile veya lumpektomi yada mastektomi +RT (göğüs duvarı ve supraklaviküler lenf nodlarına )

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – KEMOTERAPİ

Adjuvan KT:

• Erken meme kanseri çalışmacıları işbirliği Grubu’nun (EBCTCG) adjuvan KT analizlerine yönelik incelemesi evre I, IIa ve IIb meme kanseri bulunan 70 yaş ve altındaki kadınlarda rekürrens ve ölüm oranlarının azaldığını ortaya koymuştur.
• >70 yaş için yeterli veri yoktur.
• ≤5 mm nod (-) kanserlerde adjuvan KT’nin yararı çok azdır ve tavsiye edilmemektedir.
• 6-10 mm kanser boyutu olup nod (-) kadınlar: 

1. Rekürrens riski düşük
2. Rekürrens riski yüksek 
3. Adjuvan KT gerekenler olarak 3 gruba ayrılmaktadır.

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – KEMOTERAPİ

Olumsuz prognostik belirteçler:

• Vasküler ve lenfatik invazyon 
• Yüksek nükleer grade 
• Yüksek histolojik grade 
• HER2/neu aşırı ekspresyonu
• Negatif hormon reseptör durumu yer alır.
• Olumsuz prognostik özellikler bulunduğunda bu kadınlara adjuvan KT tavsiye edilir.
• Tm büyüklüğü 1 cm’den fazla ve hormon reseptörü (-) kadınlarda adjuvan KT tavsiye edilir.
• Tm büyüklüğü 1-3 cm olup, nod-negatif ve hormon reseptörü (+) olan kadınlar KT ile ya da tek başına Tamoksifen tedavisi için adaydırlar.
• Özel kanser tiplerinde (tübüler, müsinöz, medüller.vb.) <3 cm tümörlerde adjuvan KT veya Tamoksifen uygulaması tartışmalıdır.
• Nod (+) kadınlarda ya da >3 cm özel tipte kanseri olanlarda tamoksifenle birlikte ya da tek başına KT gerekir.
• Evre IIIa: MRM+ KT (doxorubicin içeren rejim) + RT
• Bu tavsiyeler NSABP B-15 çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır.
• Bu çalışmada < 59 yaş Tamoksifene yanıtsız nod (+) meme kanser hastaları: 
• AC 2 ay ve CMF ile 6 ay tedavi görmek üzere randomize edilmişlerdir.
• Nükssüz sağkalım ya da genel sağkalım oranları açısından gruplar arasında bir fark bulunamamış ve kadınlar daha kısa rejimi tercih etmişlerdir.

Neoadjuvan KT:

• 1970’lerin başında, Milano’da Ulusal Kanser Enstitüsü T3 ya da T4 kanserli kadınlar için: randomize, prospektif bir klinik çalışma başlatmışlardır.
• En iyi sonuçlar cerrahi KT kürleri arasında elde edildi.
• Lokorejyonel kontrol oranı %82 ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %25 oldu.
• NSABP B-18‘ de operable Evre III meme kanseri bulunan kadınlarda NEA-KT’ nin rolü değerlendirildi.
• Bu çalışmaya katılan kadınlar cerrahi tedaviden sonra KT ya da neoadjuvan KT’nin ardından cerrahi olarak 2 gruba randomize edildi.
• 2 grup arasında 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranları açısından bir fark olmamakla birlikte, NEA-KT’den sonra yapılan lumpektomilerde artış var
• Operable ilerlemiş lokorejyonel meme kanserleri için güncel tavsiyeler Adriamisin içeren rejimle NEA-KT ve ardından gerekirse mastektomi ya da lumpektomiyle aksiller LND’u, bunu izleyerek de adjuvan KT ve daha sonra adjuvan RT’dir.
• Operable Evre III a ve b meme kanseri için NEA-KT lokorejyonel kanser yükünü azaltmada kullanılır.
• Bu sayede daha sonra MRM yapılması mümkün olur ve bunu adjuvan KT ve RT izler.

Uzak Metastazlar için KT:

• Evre IV meme kanserinde anti-östrojen tedavi (sıklıkla Tamoksifen) tercih edilir.
• Semptomatik viseral metastazı olan hormon R (-) ya da hormona yanıt vermeyen hastalarda sistemik KT uygulanabilir.
• Osteolitik kemik metastazı bulunan kadınlarda, hormonoterapi ya da KT’ye ek olarak pamidronat kullanılabilir.

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – Antiöstrojen Tedavi

• Meme kanseri hücrelerinin sitozolleri içerisinde spesifik proteinler (reseptörler) vardır.
• Üzerinde en çok çalışma yapılan hormon reseptörleri Ö ve P reseptörleridir.
• İyi differransiye duktal ve lobüler invazif kanserlerin %90’ından fazlasında hormon reseptörleri saptanabilir.
• Tamoksifen sitozoldeki Ö reseptörüne bağlandıktan sonra meme dokusuna Ö geçişini engeller.
• HR (+) hastalarda yanıt %60 iken (-)’lerd %10 civarındadır.
• Belli bir doz düzeyine yanıtsızlık dozun arttırılmasıyla aşılabilir.
• EBCTCG çalışmasında tamoksifenle adjuvan tedavinin yıllık meme ca rüsk riskini %25, yıllık meme kanseri mortalitesini %7 azalttığını ortaya koymuştur.
• Bu çalışmada aynı zamanda diğer memede kanser gelişme riskinde de %39’luk bir azalma olduğu saptanmıştır. 
• Tamoksifenin KT’ye en büyük üstünlüğü düşük toksisitesidir
• Kemik ağrıları , ateş basma, bulantı, kusma ve sıvı retansiyonları görülebilir.
• < %3’te trombotik olaylar görülür
• Uzun süreli kullanımda endometrium kanser riski vardır.
• 5 yıl kullanılır.
• NSABP P-1 çalışmasında Tamoksifenle tedavi edilen yüksek riskli kadınlarda İMC insidansının %49 azaldığı görüldü.
• Bu azalmanın tedavi gören tüm yaş gruplarında, tüm risk düzeylerinde ve önceden LCIS ya da atipik duktal hiperplazi öyküsü olan kadınlarda söz konusu olduğu görülmüştür.
• NSABP P-1’e dayanarak in situ kanser saptanan tüm kadınlar için tmx tedavisi dikkate alınmalıdır. 
• Amaç, DCIS nedeniyle MKC yapılan olgularda cerrahi girişim sonrasında ipsilateral rekürrens oluşma riskini ve primer invazif meme kanseri gelişme riskini azaltmaktır.
• HR (+); Tm 1-3 cm ; LN (-) = Adjuvan TMX ± KT
• HR (+); Tm > 3cm ; LN (+) = “ KT ± TMX
• Bazı onkologlar: HR(+) lokal ileri meme kanseri bulunan hastalarda neoadjuvan tedavi rejimine tamoksifen tedavisinin eklenmesini tavsiye etmektedir.
• Evre IV meme kanseri bulunan kadınlarda bir antiöstrojen (TMX) tercih edilen başlangıç tedavisidir.
• Öncesinde anti-östrojene maruz kalan kadınlarda tavsiye edilen 2. seçenek hormon tedavileri arasında , postmenapozal hastalarda aromataz inhibitörleri, öncesinde ise progestinler, androjenler, yüksek dozda östrojen ya da ooferektomi (ilaç, cerrahi ya da ablatif) yer alır.
• Başarılı HRT olursa , progresyon esnasında yeniden ek hormonoterapi verilir.
• Semptomatik viseral metastazları ya da hormonoterapiye karşı refrakter olan hormon reseptör-(-) kanserli kadınlarda sistemik KT tercih edilir. 

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – Ablatif Endokrin Tedavi

• Geçmişte metastatik hastalarda cerrahi (ooferektomi, adrenalektomi ve/veya hipofizektomi) kullanılırken günümüzde nadir uygulanır.
• Viseral metastazlar (ac, kc) bu hormonal tedavi yöntemlerinin herhangi birine nadiren yanıt vermektedir.
• Aminoglutetimid kolesterolün gama-5-pregnenolona enzimatik dönüşümünü bloke eder ve androstenedionun periferik dokularda östrojene dönüşümünü inhibe eder.
• Bu medikal adrenalektomi sonrası glukokortikoid tedavisi gerekir.
• Adrenal bazleri menopozdan sonra endojen östrojenlerin başlıca üretim yeri olduğundan , menopoz sonrası kadınlarda aminoglutetimid cerrahi adrenalektomi ve hipofizektomiyle prospektif olarak karşılaştırılmış ve eşit ölçüde etkili bulunmuştur.

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – HER2/neu Antikor Tedavisi

• Nod (-) hastalarda prognostik amaçlı, aşırı HER/neu ekspresyonu olan kanser hastalarında Adriamisin-bazlı adjuvan KT ‘ye yanıt oranlarının görünürde daha iyi olması nedeniyle adjuvan KT’ye karar vermede ve hastalarda Herceptin , trastuzumab tedavisinden yarar görecekleri rekürren hastalık için temel bilgiler elde edilmesinde kullanılır.
• HER2/neu aşırı ekspresyonu olan meme kanserli hastalar paklitaksel ‘e Herceptin eklenmesinden yarar görebilirler.
• Adriamisin bazlı kemoterapiye Trastuzumab eklenmesi durumunda ise önemli ölçüde kardiyotoksisite gelişebilir.

AMELİYAT DIŞI MEME KANSERİ TEDAVİLERİ – Özel Klinik Durumlar

• Meme Başı Akıntısı: Tek taraflı Meme Başı akıntısı:

• Kanserle ilişkili meme başı akıntısı berraki, kanlı yada serözdür.
• İntraduktal papillom yada duktus ektazisi varlığında da hemoglobin saptanabilir.
• Tanı eksizyonel bx ile konur.

Meme Başı Akıntısı: BL taraflı Meme Başı akıntısı:

• Sütümsü mavi yeşil renk benign patoloji düşündürür.
• < 2 prolaktin salgılayan hipofiz adenomları sorumludur.
• Özel Klinik Durumlar- Primeri bilinmeyen Ca ile birlikte Aksiller LN metastazları
• Meme kanserli hastaların %1’indeilk belirti aksiller LAP’dir.
• Aksiller LN’a İİAB ve/veya açık bx yapılır.
• Metastatik kanser dışlanamadığında uygulanır ve İHK boyama ile : epitelyal, melanokistik ya da lenfoid kökenli olarak sınıflandırılabilir.
• HR varlığı meme kanserini düşündürür ancak tanı koydurucu  değildir.
• Akciğer, Tiroid, meme ve rektum dahil tüm pelvis değerlendirilmelidir.
• Meme kanseri saptanırsa aksiller LND yapılmalıdır.
• Meme kanseri metastazı ile uyumlu aksiller LN metastazı ile başvuran bir kadında okült meme kanseri bulunma olasılığı %90’dır.

Özel Klinik Durumlar – Gebelik Sırasında Meme Kanseri

• 3000/1 sıklıktadır.
• %75 LN metastazı eşlik eder.
• Gebelik ve lakstasyon sırasında kitle gelişen hastaların < %25’inde kanser vardır.
• Mamografi nadiren endikedir.
• Karşılaşılan benign durumların yaklaşık^%30’u gebelik ve laktasyona spesifik olaylardır:
• Galaktoseller
• Lobüler hiperplazi
• Laktasyon adenomu
• Mastitis
• Abseler
• Gebeliğin ilk ve ikinci 3 aylık dönemlerinde MRM tercih edilir, RT’nin yan etkileri nedeniyle.
• 3. 3 aylık dönemde adjuvan RT doğuma kadar ertelenebiliyorsa, aksiller LN diseksiyonuyla birlikte lumpektomi yapılması düşünülebilir.
• Laktasyon baskılanır
• İlk 3 aylık dönemde KT ; düşük riski ve %12 oranında doğumsal anomali riski taşır.
• 2. ve 3. trimesterde kemoterapötik ilaçların uygulanmasına bağlı olarak teratojenitede artışa ilişkin herhangi bir kanıt yoktur.
• Tanı zorluğu nedeniyle meme kanseri genellikle ileri evrede başvurur ancak prognozu gebe olmayanlarla aynıdır.

Özel Klinik Durumlar – Erkek Meme Kanseri

• Tüm meme kanserlerinin <%1’i erkeklerde görülür.
• Erkeklerin %20’sinde meme kanseri jinekomastiden sonra görülür,
• Radyasyona maruz kalma, Ö tedavisi, testiküler feminizan sendromlar ve Klinefelter sendromuyla ilişkilidir.
• Genç erkeklerde meme kanseri nadir görülür.
• Hayatın 60’lı yıllarında insidans en fazladır.
• < %15 DCIS, %85 NST’dür.
• İnfiltratif lobüler karsinom gibi özel tipte kanserler nadir görülür.
• Evresi evresine kadınlardaki sağkalım oranlarına benzerdir.
• Genel olarak tanı esnasında evre III ve IV oldukları için erkeklerde prognoz daha kötüdür.
• En sık MRM yapılır
• Adjuvan RT lokal rekürrens riski yüksek olan olgularda düşünülebilir.
• %8 oranında HR (+)’liği vardır ve adjuvan tamoksifen tedavisi uygulanabilir.
• Sistemik KT HR (-) kanseri olan erkeklerde ve TMX tedavisinden sonra nüks görülenlerde kullanılır.

Özel Klinik Durumlar – Filloid Tümörler

• Sistosarkoma filloides seyri ve tansı açısından birçok sorun taşır.
• Benign
• Borderline
• Malign olarak sınıflanırlar.
• Bu ayırım zordur.
• Genellikle çevre dokulardan kesin sınırlarla ayrılırlar.
• İçleri miks jelatinöz, solid ve kistik alanları içeren konnektif doku ile doludur.
• Kistik alanlar infarkt ve nekrotik alanları temsil eder.
• Bu yapısal farklılıklar tümörün kesit yüzeyinde görülen klasik yaprak benzer (phyllodes) görünümü oluşturur.
• Filloid tümörlerin stroması genellikle fibroadenomlardan daha fazla hücresel aktiviteye sahiptir.
• Moleküler biyoloji teknikleri Fibroadenomların stromal hücrelerinin ya poliklonal ya da monoklonal (tek bir progenitör hücreden köken alan) olduğunu, filloid tümörlerin ise her zaman monoklonal yapıda olduğunu ortaya koymuştur.
• Malign filloid tümörlerin çoğu, lipo ve rabdomiyosarkomatöz öğeleri içerir.
• Mitoz sayısı ve tm kenarlarında invazif odakların varlığı ya da yokluğu malignite ayırımında önemlidir
• Küçük filloid tümörler 1 cm sağlam sınırla eksize edilirler
• Büyük filloid tümörlerde Mastektomi gerekebilir.
• Aksiller LN metastazı nadiren oluştuğundan aksiller diseksiyon tavsiye edilmez.

Özel Klinik Durumlar – İnflmammatuar Meme Karsinomu

• Evre IIIb  <%3 meme kanserlerin.
• Deride endürasyona bağlı değişiklikler
• Peau d’orange mevcut.
• Deri bx lerde dermal kanser hücrelerinin lenfatiklere yayıldığı görülür
• Eşilk eden meme kitlesi olabilir.
• Özellikle lokal ileri skiröz meem kanserinin İMCa ayırımı zor olabilir.
• Memede bakteriyel enfeksiyonla da karışabilir.
• %75 hastada palpable aksiller LAP vardır ve sıklıkla uzak metastazlarla başvururlar.
• Özel Klinik Durumlar – İnflmammatuar Meme Karsinomu
• Tek başına cerrahi yada adjuvan RT ile cerrahi girişim İMca’da umut kırıcı sonuç vermiştir.
• Ancak, Adriamisin içeren bir rejimle NEA-KT yapılması olguların %75’e varan bir kısmında dramatik bir regresyon sağlayabilir.
• Bu koşullarda, göğüs ön duvarı ve supraklaviküler , internal mammaryan ve aksiller lenf nodu bölgelerine adjuvan RT uygulanır.
• Bu mültimodal yaklaşım sayesinde %30’lara varan bir 5 yıllık sağkalım avantajı sağlanır.

Özel Klinik Durumlar – Nadir Görülen Meme Kanserleri

Skuamöz Hücreli (epidermoid) Karsinom: nadirdir. Duktal sistem içerisindeki metaplaziden kaynaklanır, sıklıkla ayırıcı bir klinik ya da radyografik özellikten yoksundur.

• Hastaların %25’inde rejyonel metastaz oluşurken , uzak metastaz nadirdir.

Adenoid Kistik Karsinom: bu kanser tipi çok nadirdir. Tüm meme kanserlerinin %0.1’den azından sorumludur.

• Tükrük bezlerinden kaynaklanan adenoid kistik karsinomadan ayırt edilemez.
• Genellikle başvuru sırasında 1-3 cm çapındadır ve sınırları belirgindir.
• Aksiller LN metastazı nadirdir ancak pulmoner metastazlar nedeniyle ölümler bildirilmiştir.
• Özel Klinik Durumlar – Nadir Görülen Meme Kanserleri

Apokrin Karsinom:

• Bu iyi diferansiye tümörlerde yuvarlak veziküler çekirdek ve belirgin nükleoluslar vardır.
• Mitoz hızı çok düşüktür ve hücresel özelliklerde minimal farklılık vardır ancak apokrin karsinomlar agresif bir büyüme paterni gösterebilir.

Sarkomlar: 

• Histolojik olarak diğer anatomik bölgelerdeki yumuşak doku sarkomlarına benzerler.
• Klinik prezentasyonu hızla büyüyen büyük, ağrısız meme kitleleri şeklindedir.
• Tanı: kalın-iğne bx ya da açık bx ile konur.

Özel Klinik Durumlar – Nadir Görülen Meme Kanserleri

• Fibrosarkom 
• Malign fibröz histiyositom 
• Liposarkom 
• Leiyomyosarkom 
• Malign schwannoma 
• Rabdomiyosarkom 
• Osteojenik sarkom
• Kondrosarkom…

Sarkomlar :

1. Selülarite 
2. Diferansiyasyon derecesi
3. Nükleer atipi 
4. Mitotik aktiviteye göre derecelendirilir.

Özel Klinik Durumlar – Nadir Görülen Meme Kanserleri

• Primer tedavi mastektomi gerektirebilecek geniş lokal eksizyondur.
• Aksiller LND , palpable LAP olmadıkça endike değildir.
• Anjiosarkomlar da ; novo, RT sonrası ya da postmastektomi lenfödem sonrası şeklinde sınıflandırılır.
• 1948’de radikal mastektomiden sonra ipsilateral lenfödemle birlikte üst ekstremite lenfanjiyosarkomu tanımlanmıştır.
• Halen tercih edilen adlandırma anjiosarkomdur.
• MRM ve ya RM sonrası anjiosarkom gelişme süresi ortalama 10.5 yıldır.
• Bu kanserin geliştiği kadınların %60’ında adjuvan RT öyküsü vardır.
• Ülseratif kompikasyonları ve ilerlemiş lenfödemi hafifletmek için amputasyon gerekebilir.

Lenfomalar:

• Primer lenfoması nadirdir
• <39 yaş: sıklıkla BL, Burkitt lenfomasının histolojik özelliklerini taşır
• >40 yaş ve sıklıkla B-hücre tipindedir.
• Hodgkin lenfomasının memeyi tuttuğu bildirilmiştir.
• Meme lenfomasına palpable aksiller LAP gelişmesi sonrası tanı konulabilir.
• Tedavi hastalığın evresine bağlıdır
• Lumpektomi ya da mastektomi gerekebilir
• Evreleme ve hastalığın temizlenmesi için aksiller disseksiyon yapılması uygundur.
• Rekürren ya da ilerleyici lokorejyonel hastalık için en iyi yaklaşım KT ve RT’dir. 
• Prognozu iyidir, 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları %74 ve %51’dir. 

Meme kanserinde TNM Evrelemesi
Primer Tümör

• Primer Tümör (T)
• TX Primer tümör değerlendirilemiyor
• T0 Primer tümöre ait kanıt yok
• Tis Karsinoma in situ
• Tis (DKIS) Duktal karsinoma in situ
• Tis (LKIS) Lobüler “ “ 
• Tis (Paget) Tümör olmaksızın meme başının Paget hastalığı
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi
  Primer Tümör
• T1 ≤2cm tümör boyutu
• T1mic ≤0.1 cm tm boyutu
• T1a >0.1 cm  <0.5 mm
• T1b >0.5 cm  <1 cm
• T1c >1 cm     < 2 cm 
• T2 >2 cm <5 cm Tm çapı mevcut
• T3 >5 cm         Tm çapı mevcut
• T4 Any Tm boyut but :
• T4a Göğüs duvarına yayılım, pektoral adeleyi içermeden
• T4b Meme deri ödemi (peau d’orange) or ülserasyon or aynı memede satellit deri nodülleri.
• T4c Hem T4a hem de T4b
• T4d İnflammatuar meme  kanseri
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Klinik (N)
• NX Rejyonel LNs değerlendirilemiyor
• N0 “ “ metastazı yok
• N1 İpsilateral aksiller LNs non fikxe metastaz
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Klinik (N)
• N2 İpsilateral aksiller LNs metastaz, LNs birbirlerine or diğer yapılara yapışıktır or klinik belirgin aksiller LN meti yok klinik aşikar ipsilateral internal mammaryan LN (+). *a
• N2a İpsilateral aksiller LNs metastaz (+), LNs birbirlerine or diğer yapılara yapışıktır.
• N2b Klinik aksiller LNs met.(-) but ipsilateral İnternal Mammaryan LNs met (+). 
• N3 *a
• N3a İpsilateral infraklaviküler LN met (+)
• N3b İpsilateral internal mammaryan LN met (+) ve aksiller LN met (+).
• N3c İpsilateral supraklaviküler LNs metastaz (+)
• *a * Klinik olarak belirgin görüntüleme yöntemleri (lenfosintigrafi hariç) ile veya klinik muayene ile veya patolojik olarak gözle görülebilmesi olarak  tanımlanır.

Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Patolojik (pN)

• pNX Rejyonel LNs değerlendirilemiyor (örn: daha önce çıkartılmış or patolojik inceleme için çıkartılmamış)
• N0b Histolojik rejyonel LN met (-), izole tm hücreleri için ek inceleme yapılmamıştır (Not:izole tümör hücreleri (İTH) tek tümör hücresi veya 0.2 mm’den büyük olmayan ufak hücre kümeleri olarak tanımlanırlar sıklıkla, H&E boyası ile verifiye edilebilen, sadece İHK veya moleküler metodlarla saptanırlar. İTH genellikle malign aktivite göstermezler (proliferasyon veya stromal reaksiyon)  

Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Patolojik (pN)

• pN0 (i-) Histolojik RLN met (-), İHK (-)
• pN0 (i+) Histolojik RLN met (-), İHK (+), İHK kümeleri ≤0.2 mm
• pN0 (mol-) Histolojik RLN met (-), moleküler bulgular (-) (RT-PCR)
• pN0 (mol+) Histolojik RLN met (-), moleküler bulgular (+) (RT-PCR)
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Patolojik (pN)
• pN1mi Mikrometastaz >0.2 mm <2.0 mm
• pN1a 1-3 aksiller LN met. (+)
• pN1b SLN’de saptanan İnternal mammaryan LNs’da klinik olarak belirgin olmayan mikroskopik hastalık.
• pN1c 1-3 aksiller LN met (+) ve / veya SLN disseksiyonu ile saptanan klinik olarak belirgin olmayan internal mammaryan nodlarda mikroskopik hastalık(c)*(eğer 3’den fazla (+) aksiller LN ile birlikte ise, artan tümör kitlesini ifade etmek için İMN’lar pN3b olarak tanımlanırlar)
• c* Klinik olarak belirgin değil görüntüleme yöntemleri (lenfosintigrafi hariç) veya klinik muayene ile saptanamayanlar olarak tanımlanır. 
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Patolojik (pN)
• pN2a 4-9 aksiller LN met +, (tümör depozitlerden en az birisi 2.0 mm’den büyük).
• pN2b Aksiller LN met – iken klinik olarak belirgin internal mammaryan LN met + 
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi Rejyonel LNs- Patolojik (pN)
• pN3a 10 ve daha fazla aksiller LN’da metastaz (tümör depozitlerinden en az biri 2.0 mm’den büyük) veya infraklaviküler LNs met  +.
• pN3b 1 veya daha fazla aksiller LN +’ liği durumunda klinik olarak belirgin ipsilateral İM LN met + veya 3’den fazla aksiller LN’da ve SL disseksiyonu ile saptanan İMLNs’da mikroskopik hastalık, klinik olarak bilirgin değil.*c
• pN3c İpsilateral supraklaviküler lenf nodlarına metastaz
• *c Klinik olarak belirgin değil görüntüleme yöntemleri (lenfosintigrafi hariç) veya klinik muayene ile saptanamayanlar olarak tanımlanır.
• Meme kanserinde TNM Evrelemesi
• Evre 0 Tis N0 M0
• Evre I T1,T1 mic N0 M0
• Evre IIA T0 N1 M0
•                      T1,T1 mic N1 M0
•                      T2 N0 M0
• Evre IIB T2 N1 M0
•                      T3 N0 M0
• Evre IIIA T0 N2 M0
•                      T1,T1 mic N2 M0
•                      T2 N2 M0
•                      T3 N1,N2 M0
• Evre IIIB T4 N0;N1;N2 M0
• Evre IIIC Any T N3 M0
• Evre IV Any T Any N M1